0261　制药用水

制药用水用于药物生产过程和药物制剂的制备。

本版药典中所指的制药用水，因其使用的范围不同而分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。一般应根据各生产工序或使用目的与要求选用适宜的制药用水。药品生产企业应确保制药用水的质量符合预期用途的要求。

纯化水、注射用水和灭菌注射用水的原水通常为饮用水。

制药用水系统的设计、材质选择、制备过程、储存、分配、使用和维护等均应符合现行版《药品生产质量管理规范》的要求。

制药用水系统应经过确认/验证，并建立日常监控、检测和报告制度，有完善的原始记录备查。

制药用水系统应定期进行清洗与消毒，消毒可以采用热处理或化学处理等方法。采用的清洗与消毒方法，以及化学处理后清洗剂与消毒剂的去除应经过确认/验证。

饮用水　为天然水经净化处理所得，其质量应符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》。

饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水，一般也可以作为饮片的提取溶剂。

纯化水　为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备所得，为无色的澄清液体。其质量应符合本通则附1纯化水的规定。不含任何附加剂。

纯化水中可能存在的元素杂质是药品生产中元素杂质的潜在来源之一，必要时，可参考元素杂质通则（通则0862）和ICH的要求来评估和控制药品中元素杂质。

纯化水在制备、储存和分配过程中，应采取适当的措施确保微生物得到充分控制和监测。采用本通则“微生物监测”项下方法进行微生物监测。具体可参考制药用水微生物监测和控制指导原则（指导原则9209）。

纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂，中药注射剂、眼用制剂等无菌制剂所用饮片的提取溶剂，口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂，非无菌制剂用器具的精洗用水，非无菌制剂所用饮片的提取溶剂等。纯化水不得用于注射剂的配制和稀释。

注射用水　为纯化水经蒸馏所得，其质量应符合本通则附2注射用水的规定；或为通过一个等同于蒸馏的纯化工艺制备所得，其制备工艺应符合监管部门有关要求，其质量应符合有关规定。为无色的澄明液体。不含任何附加剂。

注射用水中可能存在的元素杂质是药品生产中元素杂质的潜在来源之一，必要时，可参考元素杂质通则（通则0862）和ICH的要求来评估和控制药品中元素杂质。

注射用水在制备、储存和分配过程中，应采取适当的措施确保微生物/细菌内毒素得到充分控制和监测。采用本通则“微生物监测”项下方法进行微生物监测。具体可参考制药用水微生物监测和控制指导原则（指导原则9209）。

注射用水的储存方式和储存期限应经过确认/验证，确保水质符合质量要求。

注射用水可作为配制注射剂、眼用制剂等的溶剂或稀释剂，以及容器的精洗等。

灭菌注射用水　为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，其质量应符合本通则附3灭菌注射用水的规定。不含任何附加剂。

灭菌注射用水主要用于注射用无菌药品粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。

灭菌注射用水灌装规格应与临床需要相适应，避免大规格、多次使用造成的污染。

微生物监测　采用下列方法，或经充分验证的等同或更优方法，进行微生物监测。

纯化水取不少于1ml，注射用水取不少于100ml，经薄膜过滤法处理，采用R2A琼脂培养基，30～35℃培养不少于5天，依法检查（通则1105）。可根据监测数据适当调整检验量，以能够监测到微生物数量变化。

纯化水微生物限度标准为不大于100cfu/ml，注射用水微生物限度标准为不大于10cfu/100ml。应在满足限度标准的前提下，设置适当的警戒限度和纠偏限度，以监测不良趋势。如用于高风险制剂或无菌工艺，可根据需要设定更严格的警戒限度和纠偏限度。

R2A琼脂培养基处方及制备：酵母浸出粉0.5g、蛋白胨0.5g、酶蛋白水解物0.5g、葡萄糖0.5g、可溶性淀粉0.5g、磷酸氢二钾0.3g、无水硫酸镁0.024g、丙酮酸钠0.3g、琼脂15g、纯化水1000ml。除葡萄糖、琼脂外，取上述成分，混合，微温溶解，调节pH值使灭菌后在25℃的pH值为7.2±0.2，加入琼脂，加热溶化后，再加入葡萄糖，摇匀，分装，灭菌。

R2A琼脂培养基适用性检查试验　照非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法（通则1105）中“计数培养基适用性检查”的方法进行，试验菌株为铜绿假单胞菌和枯草芽孢杆菌。应符合规定。

附1：纯化水

总有机碳　不得过0.50mg/L（通则0682）。

易氧化物　取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）0.10ml，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。

以上总有机碳和易氧化物两项可选做一项。

电导率　按制药用水电导率测定法（通则0681）中纯化水测定法测定，应符合规定。

如按制药用水电导率测定法（通则0681）中注射用水测定法测定，电导率按判定法第一步判定符合规定，即为电导率符合规定，可不再进行酸碱度、重金属、硝酸盐、亚硝酸盐和氨检查。

如按制药用水电导率测定法（通则0681）中注射用水测定法测定，电导率按判定法第一步判定不符合规定，但按判定法第二步或第三步判定符合规定，即为电导率符合规定，可不再进行酸碱度和重金属检查。

酸碱度　取本品10ml，加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取10ml，加溴麝香草酚蓝指示液5滴，不得显蓝色。

重金属　取本品100ml，加水19ml，蒸发至20ml，放冷，加醋酸盐缓冲液（pH 3.5）2ml与水适量使成25ml，加硫代乙酰胺试液2ml，摇匀，放置2分钟，与标准铅溶液1.0ml加水19ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000 01%）。

硝酸盐　取本品5ml置试管中，于冰浴中冷却，加10%氯化钾溶液0.4ml与0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸5ml，摇匀，将试管于50℃水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液[取硝酸钾0.163g，加水溶解并稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml，再精密量取10ml，加水稀释成100ml，摇匀，即得（每1ml相当于1μg NO₃）]0.3ml，加无硝酸盐的水4.7ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000 006%）。

亚硝酸盐　取本品10ml，置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（1→100）1ml与盐酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1ml，产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液[取亚硝酸钠0.750g（按干燥品计算），加水溶解，稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml，摇匀，再精密量取1ml，加水稀释成50ml，摇匀，即得（每1ml相当于1μg NO₂）]0.2ml，加无亚硝酸盐的水9.8ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000 002%）。

氨　取本品50ml，加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15分钟；如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵31.5mg，加无氨水适量使溶解并稀释成1000ml）1.5ml，加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深（0.000 03%）。

微生物监测　按照制药用水（通则0261）中微生物监测的要求进行。

注：基于风险评估，必要时，可按下述方法测定本品的不挥发物：取本品100ml，置105℃恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥至恒重，遗留残渣不得过1mg。

附2：注射用水

总有机碳　不得过0.50mg/L（通则0682）。

电导率　按制药用水电导率测定法（通则0681）中注射用水测定法测定，应符合规定。

如按制药用水电导率测定法（通则0681）中注射用水测定法测定，电导率按判定法第一步判定符合规定，可不再进行硝酸盐、亚硝酸盐和氨检查。

硝酸盐　取本品5ml置试管中，于冰浴中冷却，加10%氯化钾溶液0.4ml与0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸5ml，摇匀，将试管于50℃水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液[取硝酸钾0.163g，加水溶解并稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml，再精密量取10ml，加水稀释成100ml，摇匀，即得（每1ml相当于1μg NO₃）]0.3ml，加无硝酸盐的水4.7ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000 006%）。

亚硝酸盐　取本品10ml，置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（1→100）1ml与盐酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1ml，产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液[取亚硝酸钠0.750g（按干燥品计算），加水溶解，稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml，摇匀，再精密量取1ml，加水稀释成50ml，摇匀，即得（每1ml相当于1μg NO₂）]0.2ml，加无亚硝酸盐的水9.8ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000 002%）。

氨　取本品50ml，加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15分钟；如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵31.5mg，加无氨水适量使溶解并稀释成1000ml）1.0ml，加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深（0.000 02%）。

细菌内毒素　取本品，依法检查（通则1143），每1ml中含内毒素的量应小于0.25EU。

微生物监测　按照制药用水（通则0261）中微生物监测的要求进行。

注：基于风险评估，必要时，可按下述方法测定本品的不挥发物：取本品100ml，置105℃恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥至恒重，遗留残渣不得过1mg。

附3：灭菌注射用水

见二部品种正文。