0237　国家生物标准物质研制

一、国家生物标准物质的定义

国家生物标准物质，系指生物制品国家标准中用于生物制品效价、活性或含量测定或其特性鉴别、检查的标准物质。

二、国家生物标准物质的种类

国家生物标准物质分为两类。

1．国家生物标准品，系指用国际生物标准品标定的，或由中国自行研制的（尚无国际生物标准品者）、用于某一制品效价、活性或含量测定或其特性鉴别、检查的标准物质，其含量以质量单位（g，mg或μg）表示，生物学活性或效价以国际单位（IU）、特定活性单位（AU）或单位（U）表示。

2．国家生物参考品，系指用于微生物（或其产物）的定性鉴定或疾病诊断的生物试剂、生物材料或特异性抗血清；或指用于定量检测某些制品的生物效价的标准物质，如用于麻疹活疫苗滴度或类毒素絮状单位测定的参考品，其效价以特定活性单位（AU）或单位（U）表示，不以国际单位（IU）表示。

三、国家生物标准物质的研制

国家生物标准物质由国家药品检定机构负责研制。国家生物标准物质制备用实验室、洁净室应符合中国现行《药品生产质量管理规范》或相关实验室操作规范要求。国家生物标准物质研制过程中应重点关注以下几个方面：

1．原材料选择

用于制备国家生物标准物质的原材料应尽可能与供试品同质，不应含有干扰使用的物质，应有足够的稳定性、均匀性和高度的特异性，并有足够的数量，同时还需关注其生物安全性。

2．分装容器选择

分装容器所使用的材料应保证标准物质的质量和稳定性，如与标准物质有良好的相容性，对标准物质无吸附或吸附很低等，建议选择与标准物质特性相宜的包装材料。冻干标准物质宜采用安瓿分装后熔封，以有利于其稳定性。

3．标准物质的配制、分装、冻干和熔封

根据各种标准物质的要求对原材料进行配制和稀释。如需加保护剂或赋形剂等，此类物质应对标准物质的活性、稳定性和试验操作过程无影响，并且其本身在干燥时不挥发。

经一般质量检定合格后方可分装，应选择适宜的分装设备与分装条件；对需冻干保存的标准物质必须精确分装，精确度应在±1%以内，并应在分装后立即进行冻干和熔封。冻干品的水分含量应不高于3.0%。

标准物质的分装、冻干和熔封过程，应保证对各容器间标准物质效价的一致性和稳定性不产生影响。

4．检测项目

应根据标准物质的特性和使用目的设置检测项目，一般包括外观、分装精度、水分、无菌、生物活性/效价、含量等，并根据需要增加其他必要的检测项目。经检测合格方可作为候选标准品进行协作标定。

5．标定

（1）协作标定　一般需至少三家经认可的实验室协作标定。参加单位应采用统一的实验方案，至少需取得五次独立的有效结果，标定结果须经统计学处理。实验方案由国家药品检定机构根据标准物质的理化与生物学特性及用途设计。方案应重点关注量值传递的连续性，应采用WHO标准品或上批标准品（如无WHO标准品时）标定候选标准物质，同时应设置判断检测有效的指标并注明统计学处理方法，还宜设置互换性样品以研究候选标准品的互换性。

（2）定值　国家药品检定机构收集各协作单位的标定结果，采用适宜的统计模型进行分析并定值。标定值应包括不确定度（Measurement Uncertainty，MU），可以95%可信限表示，MU应具有方法特异性。新建非溯源WHO标准品的标准物质不计算MU。

6．稳定性研究和监测

应开展基于生命周期的系统稳定性研究，包括实时稳定性、加速稳定性和复溶或冻融稳定性研究，同时还应根据标准物质的特性进行监测，以保证国家生物标准物质特性量值的准确性。

开展实时稳定性研究时，可设置基线样品，如采用液氮气相（-150℃）保存，按照先密后疏的原则设计方案。

加速稳定性研究一般分别于4℃、25℃、37℃、45℃或56℃等温度放置不同时间，进行生物学活性或含量测定。

稳定性监测的分析方法选择取决于标准物质的性质和预期用途，应从用户收集标准物质检测产生的数据。

四、国家生物标准物质的标签与说明书

国家生物标准物质的标签一般包括标准物质名称、编号、批号、装量、用途、储存条件和研制单位等信息。

除提供标签所标明的信息外，国家生物标准物质的说明书还应提供有关标准物质的组成、来源、性状、特性值、使用方法、贮藏条件、稳定性等信息，必要时应提供对照图谱或相关参考文献等。

五、国家生物标准物质的贮存与供应

国家生物标准物质的贮存条件根据其理化及生物学特性确定。国家生物标准物质应贮存于适宜的温度、湿度等条件下，其保存条件需定期检查并记录。

国家生物标准物质的研制单位应建立有效措施以保障国家生物标准物质的供应。国家生物标准物质系提供给各生产单位标定其工作标准品或直接用于检验，使用单位可直接向国家药品检定机构提出采购申请。

六、国家生物标准物质的使用和保管

国家生物标准物质供执行国家药品标准使用。国家生物标准物质所赋量值只在规定的用途内使用有效。如果作为其他目的使用，其适用性由使用者自行确认。

国家生物标准物质须由专人保管和发放。

七、名词解释

1．标准物质的互换性　系指该标准物质适合作为不同基质样品检测用标准物质的程度。

2．基线样品　系指贮存温度低于标准物质的贮存温度、能更好保持样品的生物学或免疫学活性、稳定性研究中用于比对研究的样品。