甲型乙型肝炎联合疫苗

甲型乙型肝炎联合疫苗Jiaxing Yixing Ganyan Lianhe YimiaoHepatitis A and B Combined Vaccine
    本品系用甲型肝炎（简称甲肝）病毒抗原与重组酿酒酵母表达的乙型肝炎（简称乙肝）病毒表面抗原 （HBsAg）分别经铝佐剂吸附后，按比例混合制成。用于预防甲型肝炎和乙型肝炎。
    1 基本要求
    生产和检定用设施、原材料及辅料、水、器具、动物等应符合“凡例”的有关要求。
    2 制造 
    2.1 单价原液
    2.1.1 甲肝灭活疫苗原液制备 
    应符合“甲型肝炎灭活疫苗（人二倍体细胞）” 2.1～2.3项的有关规定。
    2.1.2 甲肝灭活疫苗原液检定 
    应符合“甲型肝炎灭活疫苗（人二倍体细胞）” 3.2项的有关规定。
    2.1.3 乙肝疫苗原液制备
    应符合“重组乙型肝炎疫苗（酿酒酵母）” 2.1～2.2项的有关规定。
    2.1.4 乙肝疫苗原液检定
    应符合“重组乙型肝炎疫苗（酿酒酵母）” 3.1项的有关规定。
    2.2 半成品 
    2.2.1 铝吸附产物
    2.2.1.1 甲肝病毒抗原铝吸附产物 
    将灭活后的甲肝病毒原液加入适宜浓度的铝佐剂于适宜的温度下吸附一定的时间。
    2.2.1.2 HBsAg铝吸附产物
    应符合“重组乙型肝炎疫苗（酿酒酵母）” 2.3.1～2.3.2项的有关规定。
    2.2.2 铝吸附产物的检定
    2.2.2.1 甲肝病毒抗原铝吸附产物检定
    按3.1.1项进行。
    2.2.2.2 HBsAg铝吸附产物检定 
    按3.1.2项进行。
    2.2.3 配制
    将甲肝病毒抗原铝吸附产物与HBsAg铝吸附产物按比例混合后即为半成品，其中含甲肝病毒抗原按批准的执行；HBsAg应为 10μg/ml。
    2.2.4 半成品检定 
    按3. 2项进行。
    2.3 成品
    2.3.1 分批
    应符合“生物制品分批规程”规定。
    2.3.2 分装
    应符合“生物制品分装和冻干规程”规定。
    2.3.3 规格
    每支0.5ml或1.0ml。每1次成人用剂量1.0ml，含甲肝病毒抗原按批准的执行、HBsAg 10μg；或每1次儿童用剂量为0.5ml，含甲肝病毒抗原按批准的执行、HBsAg 5μg。
    2.3.4 包装
    应符合“生物制品包装规程”规定。
    3 检定
    3.1 铝吸附产物的检定
    3.1.1 甲肝病毒抗原铝吸附产物检定
    3.1.1.1 甲肝病毒抗原鉴别试验
    用疫苗稀释液将疫苗原液稀释至成品浓度，将供试品解离后以酶联免疫法或其他适宜的方法检查，应证明含有甲肝病毒抗原。
    3.1.1.2 无菌检查 
    依法检查（通则1101），应符合规定。
    3.1.1.3 铝含量
    应为 0.35～0.62mg/ml（通则3106）。
    3.1.1.4 pH 值
    应为5.5～7.2（通则0631）。
    3.1.1.5 聚乙二醇6000残留量 
    应小于100μg/ml（通则3202）。
    3.1.1.6 细菌内毒素检查
    应小于10EU/ml（通则1143凝胶限度试验）。
    3.1.1.7 吸附完全性
    取供试品上清液，用酶联免疫法检测甲肝病毒抗原含量，上清液中甲肝抗原应不高于吸附前抗原总量的5%。
    3.1.2 HBsAg铝吸附产物检定
    3.1.2.1 无菌检查
    依法检查（通则1101），应符合规定。
    3.1.2.2 HBsAg鉴别试验
    用疫苗稀释液将疫苗原液稀释至成品浓度，将供试品解离后以酶联免疫法或其他适宜的方法，应证明含有HBsAg。
    3.1.2.3 pH值
    应为5.5～7.2（通则 0631）。
    3.1.2.4 渗透压摩尔浓度
    应为280mOsmol/kg±65mOsmol/kg（通则 0632）。
    3.1.2.5 铝含量
    应为 0.35～0.62mg/ml（通则 3106）。
    3.1.2.6 游离甲醛含量
    应不高于20μg/ml（通则3207第二法）。
    3.1.2.7 硫氰酸盐含量
    供试品于6500g离心5分钟，取上清液。分别取含量为 1.0μg/ml、2.5μg/ml、5.0μg/ml、10.0μg/ml 的硫氰酸盐标准溶液、供试品上清液、生理氯化钠溶液各5.0ml于试管中，每一样品取2份，在每管中依次加入硼酸盐缓冲液（pH9.2）0.5ml、2.25%氯胺T-生理氯化钠溶液0.5ml、50%吡啶溶液（用生理氯化钠溶液配制）1.0ml，每加一种溶液后立即混匀，加完上述溶液后静置10分钟，以生理氯化钠溶液为空白对照，在波长415mn处测定各管吸光度。以标准溶液中硫氰酸盐的含量对其吸光度均值作直线回归，计算相关系数，应不低于0.99，将供试品上清液的吸光度均值代入直线回归方程，计算硫氰酸盐含量，应小于1.0μg/ml。
    3.1.2.8 Triton X-100 含量
    将供试品于6500g离心5分钟，取上清液。分别取含量为 5μg/ml、10μg/ml、20μg/ml、30μg/ml、40μg/ml的 Triton X-100标准溶液，供试品上清液，生理氯化钠溶液各2.0ml于试管中。每一供试品溶液取2份，每管分别加入5% （ml/ml）苯酚溶液1.0ml，迅速振荡，室温放置15分钟。以生理氯化钠溶液为空白对照，在波长340nm处测定各管吸光度。以标准溶液中Triton X-100的含量对其吸光度均值作直线回归，计算相关系数，应不低于0.99，将供试品上清液的吸光度均值代人直线回归方程，计算出Triton X-100含量，应小于15.0μg/ml。
    3.1.2.9 细菌内毒素检查
    应小于10EU/ml（通则1143凝胶限度试验）。
    3.1.2.10 吸附完全性
    将供试品于6500g离心5分钟取上清液，依法测定（通则3501）参考品、供试品中HBsAg含量。以参考品 HBsAg含量的对数对其相应吸光度对数作直线回归，相关系数应不低于0.99，将供试品及其上清液的吸光度值代人直线回归方程，计算其HBsAg含量，再按下式计算吸附率，应不低于95%。
    P（%）=（1-cs/ct）*100
    式中 P为吸附率，
           cs为供试品上清液的HBsAg含量，μg/ml；
           ct为供试品的HBsAg含量，μg/ml。
    3.2 半成品检定
    无菌检查
    依法检查（通则1101），应符合规定。
    3.3 成品检定
    3.3.1 鉴别试验
    将供试品用适宜的方法解离后，以酶联免疫法或其他适宜的方法分别检查，应证明含有甲肝病毒抗原和HBsAg。
    3.3.2 外观
    应为乳白色混悬液体，可因沉淀而分层，易摇散，不应有摇不散的块状物。
    3.3.3 装量
    依法检查（通则0102），应不低于标示量。
    3.3.4 化学检定
    3.3.4.1 pH 值
    应为5.5～7.2（通则 0631）。
    3.3.4.2 铝含量
    应为0.35～0.62mg/ml（通则 3106）。
    3.3.4.3 游离甲醛含量 
    应不高于20μg/ml（通则3207第二法）。
    3.3.4.4 三氯甲烷残留量 
    应小于0.006%（通则0861）。
    3.3.4.5 渗透压摩尔浓度
    应为280mOsmol/kg±65mOsmol/kg（通则0632）。 
    3.3.5 抗生素残留量
    生产过程中加入抗生素的应进行该项检查。采用酶联免疫法，应不高于50ng/剂。
    3.3.6 效力测定
    3.3.6.1 甲肝体外相对效力测定
    应不低于0.75（通则3502）。
    3.3.6.2 乙肝体外相对效力测定 
    应不低于0.5（通则3501）。
    3.3.7 无菌检查
    依法检查（通则1101），应符合规定。
    3.3.8 异常毒性检查 
    依法检查（通则1141），应符合规定。
    3.3.9 细菌内毒素检查
    应小于10EU/ml（通则1143凝胶限度试验）。
    4 保存、运输及有效期
    于2～8℃避光保存和运输。自生产之日起，有效期为24个月。
    5 使用说明
    应符合“生物制品包装规程”规定和批准的内容。
    甲型乙型肝炎联合疫苗使用说明
    【药品名称】
    通用名称：甲型乙型肝炎联合疫苗 
    英文名称：Hepatitis A and B Combined Vaccine 
    汉语拼音：Jiaxing Yixing Ganyan Lianhe Yimiao 
    【成分和性状】  本品系用甲型肝炎（简称甲肝）病毒抗原与重组酿酒酵母表达的乙型肝炎（简称乙肝）病毒表面抗原（HBsAg）分别经铝佐剂吸附后，按比例混合制成。为乳白色混悬液体。
    主要成分：灭活的甲型肝炎病毒和HBsAg。
    辅料：应列出所有批准的辅料成分。
    【接种对象】  本疫苗适用于1岁以上甲型和乙型肝炎病毒易感者。
    【作用与用途】  接种本疫苗后，可刺激机体产生抗甲型肝炎病毒和抗乙型肝炎病毒的免疫力，用于预防甲型肝炎病毒和乙型肝炎病毒的感染。
    【规格】  每瓶0.5ml或1.0ml。每1次成人用剂量为1.0ml，含灭活甲型肝炎病毒抗原应符合批准的要求、HBsAg 10μg；每1次儿童用剂量为0.5ml，含灭活甲型肝炎病毒抗原应符合批准的要求、HBsAg 5μg。
    【免疫程序和剂量】  （1） 于上臂三角肌肌内注射。
    （2） 免疫程序为3针。分别在0、1、6月接种。1～15岁人群接种用儿童剂量，16岁及以上人群接种用成人剂量，每次接种1剂。
    【不良反应】
    常见不良反应：
    一般接种后24小时内，在注射部位可出现疼痛和触痛，多数情况下于2～3天内自行消失。
    罕见不良反应：
    （1） 一般接种疫苗后72小时内，可能出现一过性发热反应，一般持续1～2天后可自行缓解。
    （2） 接种部位轻、中度的红肿、疼痛，一般持续1～2天后可自行缓解，不需处理。
    （3） 接种部位可出现硬结，一般1～2个月可自行吸收。
    极罕见不良反应：
    （1） 局部无菌性化脓：一般要用注射器反复抽出脓液，严重时（如出现破溃）需扩创清除坏死组织，病时较长，最后可吸收愈合。
    （2） 过敏反应：过敏性皮疹、阿瑟反应。阿瑟反应一般出现在接种后10天左右，局部红肿持续时长，可用固醇类药物进行全身和局部治疗。
    （3） 过敏性休克：一般在接种疫苗后1小时内发生，应及时注射肾上腺素等抢救措施进行治疗。
    【禁忌】  （1） 已知对该疫苗所含任何成分，包括辅料以及甲醛过敏者。
    （2） 患急性疾病、严重慢性疾病、慢性疾病的急性发作期和发热者。
    （3） 妊娠期妇女。
    （4） 患未控制的癫痫和其他进行性神经系统疾病者。 
    【注意事项】  （1） 以下情况者慎用：家族和个人有惊厥史者、患慢性疾病者、有癫痫史者、过敏体质者。
    （2） 使用时应充分摇匀，如疫苗瓶有裂纹、标签不清或失效者、疫苗瓶内有异物者均不得使用。
    （3） 疫苗开启后应立即使用。
    （4） 应备有肾上腺素等药物，以备偶有发生严重过敏反应时急救用。接受注射者在注射后应在现场观察至少30分钟。
    （5） 注射第1针后出现高热、惊厥等异常情况者，不再注射第2针。
    （6） 严禁冻结。
    【贮藏】  2～8℃避光保存和运输。
    【包装】  按批准的执行。
    【有效期】  24个月。
    【执行标准】
    【批准文号】 
    【生产企业】
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