吸附白喉疫苗

吸附白喉疫苗Xifu Baihou YimiaoDiphtheria Vaccine, Adsorbed
    本品系用白喉杆菌，在适宜的培养基中培养产生的毒素经甲醛脱毒、精制，加入氢氧化铝佐剂制成。用于6个月～12岁的儿童预防白喉。
    1 基本要求
    生产和检定用设施、原材料及辅料、水、器具、动物等应符合“凡例”的有关要求。
    2 制造
    2.1 菌种
    生产用菌种应符合“生物制品生产检定用菌毒种管理规程”的有关规定。
    2.1.1 名称及来源
    采用白喉杆菌PW8株（CMCC 38007）或由PW8株筛选的产毒高、免疫力强的菌种，或其他经批准的菌种。
    2.1.2 种子批的建立
    应符合“生物制品生产检定用菌毒种管理规程”的有关规定。
    2.1.3 种子批的传代
    主种子批自启开后传代不超过5代，工作种子批启开后至疫苗生产，传代应不超过10代。
    2.1.4 种子批的检定
    2.1.4.1 培养特性
    在吕氏琼脂培养基上生长的菌落应呈灰白色、圆形突起、表面光滑、边缘整齐。在亚碲酸钾琼脂培养基上生长的菌落应呈灰黑色、具金属光泽。在血琼脂培养基上生长的菌落呈灰白色、不透明、不产生α溶血素。
    2.1.4.2 染色镜检
    应为革兰氏染色阳性，具异染颗粒；菌体呈一端或两端膨大、杆状，菌体排列呈栅栏状X形或Y形。
    2.1.4.3 生化反应
    发酵葡萄糖、麦芽糖、半乳糖，均产酸不产气；不发酵蔗糖、甘露醇、乳糖（通则3605）。
    2.1.4.4 特异性中和试验
    接种在Elek’s琼脂培养基上，可见明显白色沉淀线。
    2.1.5 种子批的保存
    种批应冻干保存于8℃以下。
    2.2 类毒素原液
    2.2.1 毒素
    2 2.1.1 生产用种子
    工作种子批检定合格后方可用于生产。由工作种子批传代于适宜的培养基，然后传代至产毒培养基种子管2～3代，再传至产毒培养基培养制成生产用种子。
    2.2.1.2 生产用培养基
    采用胰酶牛肉消化液培养基或经批准的其他适宜培养基。
    2.2.1.3 产毒
    采用培养罐液体培养，培养过程中应严格控制杂菌污染，凡经镜检或纯菌检查发现污染者应废弃。
    2.2.1.4 收获
    检测培养物滤液或离心上清液，毒素效价不低于150Lf/ml时收获。
    2.2.2 精制
    2.2.2.1 可采用硫酸铵、活性炭二段盐析法或经批准的其他适宜方法精制。
    2.2.2.2 透析过程可加适量防腐剂，有肉眼可见染菌者应废弃。
    2.2.2.3 用同一菌种、培养基处方、精制方法制造的类毒素在同一容器内混合后除菌过滤者为一批。
    2.2.3 脱毒
    2.2.3.1 毒素或精制毒素中加入适量的甲醛溶液，置适宜温度进行脱毒。精制毒素亦可加适量赖氨酸后再加甲醛溶液脱毒。
    2.2.3.2 脱毒到期的类毒素或精制类毒素应每瓶取样做絮状单位（Lf）测定。
    2.2.3.3 脱毒检查
    脱毒到期的类毒素或精制类毒素应每瓶取样进行脱毒检查。用灭菌生理氯化钠溶液将供试品分别稀释成100Lf/ml，用体重2.0kg左右的家兔2只，每只家兔分别皮内注射上述稀释供试品各0.1ml及25倍稀释的锡克试验毒素0.1ml，另注射0.1ml灭菌生理氯化钠溶液作为阴性对照，于96小时判定结果。供试品注射部位应无反应或仅有极微反应，锡克毒素反应应为阳性，阴性对照应无反应。
    2.2.3.4 脱毒不完全者可继续脱毒，必要时可补加适量甲醛溶液。
    2.2.3.5 精制类毒素可加0.1g/L硫柳汞为防腐剂，毒素精制法制造的精制类毒素未除游离甲醛者可免加防腐剂。
    2.2.4 类毒素原液检定
    按3.1项进行。
    2.2.5 保存及有效期
    于2～8℃避光保存。自脱毒试验合格之日起，原液有效期为42个月，疫苗总有效期为72个月。
    2.3 半成品
    2.3.1  佐剂配制
    2.3.1.1 配制氢氧化铝可用三氯化铝加氨水法或三氯化铝加氢氧化钠法，用氨水配制时需透析除氨后使用。
    2.3.1.2 配制成的氢氧化铝原液应为浅蓝色或乳白色的胶体悬液，不应含有凝块或异物。
    2.3.1.3 氢氧化铝原液应测定氢氧化铝及氯化钠含量。
    2.3.2 吸附类毒素的配制
    按适宜的方法配制，使每1ml半成品含白喉类毒素30～50Lf，氢氧化铝含量不高于3.0mg/ml可加0.05～0.1g/L的硫柳汞作为防腐剂，补加氢氯化钠至8.5g/L。
    2.3.3 半成品检定
    按3.2项进行。
    2.4 成品
    2.4.1 分批
    应符合“生物制品分批规程”规定。
    2.4.2 分装
    应符合“生物制品分装和冻干规程”规定。
    2.4.3 规格
    每瓶0.5ml、1.0ml、2.0ml、5.0ml。每1次人用剂量0.5ml。含白喉类毒素效价应不低于30IU。
    2.4.4 包装
    应符合“生物制品包装规程”规定。
    3 检定
    3.1 类毒素原液检定
    3.1.1 pH值
    应为6.4～7.4（通则0631）。
    3.1.2 絮状单位（Lf）测定
    依法检查（通则3506），应符合规定。
    3.1.3 纯度
    每1mg蛋白氮应不低于1500Lf。
    3.1.4 无菌检查
    依法检查（通则1101），应符合规定。
    3.1.5 特异性毒性检查
    每瓶原液取样，等量混合，用生理氯化钠溶液稀释50Lf/ml，用体重250～350g豚鼠4只，每只腹侧皮下注射5ml，观察30天。前5天注意观察注射局部，第10天、第20天、第30天分别称体重。观察期间每只动物体重不得持续下降，到期每只动物体重应比注射前增加，注射局部无坏死，无连片脱皮、无脱毛，后期不得有麻痹症状。
    3.1.6 毒性逆转试验
    每瓶原液取样，用PBS（pH7.0～7.4）分别稀释至30～50Lf/ml，置37℃42天，用体重2.0kg左右的家兔2只，于每只家兔背部分别皮内注射上述稀释原液各0.1ml及25倍稀释的锡克试验毒素0.1ml，另注射0.1mlPBS作为阴性对照，于72小时判定结果。原液注射部位红肿反应直径应不高于15mm，锡克毒素反应应为阳性，阴性对照应无反应。
    3.2 半成品检定
    无菌检查
    依法检查（通则1101），应符合规定。
    3.3 成品检定
    3.3.1 鉴别试验
    可选择下列一种方法进行：（1）疫苗注射动物应产生抗体（同3.3.4效价测定）；（2）疫苗加枸橼酸钠或碳酸钠将佐剂溶解后，做絮状试验（通则3506），应出现絮状反应（3）疫苗经解聚液溶解佐剂后取上清液，做凝胶免疫沉淀试验（通则3403），应出现免疫沉淀反应。
    3.3.2  物理检查
    3.3.2.1 外观
    振摇后为乳白色均匀悬液，无摇不散的凝块或异物。
    3.3.2.2 装量
    依法检查（通则0102），应不低于标示量。
    3.3.3 化学检定
    3.3.3.1 pH值
    应为6.0～7.0（通则0631）。
    3.3.3.2 氢氧化铝含量 
    应不高于3.0mg/ml（通则3106）。
    3.3.3.3 氯化钠含量 
    应为 7.5～9.5g/L（通则3107）。
    3.3.3.4 硫柳汞含量 
    应不高于0.1g/L（通则3115）。
    3.3.3.5 游离甲醛含量 
    应不高于0.2g/L（通则3207第一法）。
    3.3.4 效价测定
    每1次人用剂量中白喉类毒素效价应不低于30IU（通则3505）。
    3.3.5 无菌检查
    依法检查（通则1101），应符合规定。 
    3.3.6 特异性毒性检查
    每亚批取样，等量混合，用体重250～350g豚鼠4只，每只腹侧皮下注射2.5ml，观察30天，注射部位可有浸润，经5～10天变成硬结，30天可吸收不完全。在第10天、第20天、第30天分别称体重，到期每只豚鼠体重比注射前增加，无晚期麻痹症者为合格。
    4 保存、运输及有效期
    于2～8℃避光保存和运输。自生产之日起，有效期为36个月。
    5 使用说明
    应符合“生物制品包装规程”规定和批准的内容。
    吸附白喉疫苗使用说明
    【药品名称】
    通用名称：吸附白喉疫苗 
    英文名称：Diphtheria Vaccine，Adsorbed 
    汉语拼音：Xifu Baihou Yimiao 
    【成分和性状】 本品系用白喉杆菌，在适宜的培养基中产生的毒素经甲醛脱毒、精制，加入氢氧化铝佐剂制成。为乳白色均匀混悬液，长时间放置后佐剂下沉，溶液上层无色澄明，但经振摇后能均匀分散，含防腐剂。
    有效成分：白喉类毒素。
    辅料：应列出全部批准的辅料成分。
    【接种对象】 6个月～12岁儿童。
    【作用与用途】 接种本疫苗后，可使机体产生体液免疫应答。用于6个月～12岁的儿童预防白喉。
    【规格】 每瓶0.5ml、1.0ml、2.0ml、5.0ml。每 1 次人用剂量0.5ml，含白喉类毒素效价应不低于30IU。 
    【免疫程序和剂量】 （1）上臂三角肌肌内注射。
    （2）剂量如下：
    ───────————————————————————————————————
    项目     年份        针次      剂量/ml 
    ---------------------------------------
              第1年     第1针         0.5  
    全程免疫        （间隔4～8周）     
                        第2针         0.5
             ------------------------------ 
              第2年     注射1针       0.5 
    --------------------------------------- 
    加强免疫 3～5年后   加强1针       0.5  
    ———————————————————————————————————————
    【不良反应】
    常见不良反应：
    （1）可出现轻度发热反应，一般不需处理；中度发热，应对症处理。
    （2）注射部位可出现红肿、疼痛、瘙痒。
    （3）全身性反应有不适、疲倦、头痛或全身疼痛等。 
    罕见不良反应：
    （1）重度发热反应，应给予对症处理，以防高热惊厥。
    （2）局部硬结，1～2个月即可吸收。
    （3）过敏性皮疹：一般在接种疫苗后72小时内出现荨麻疹，应及时就诊，给予抗过敏治疗。
    极罕见不良反应：
    （1）过敏性休克：一般在注射疫苗后1小时内发生。应及时抢救，注射肾上腺素进行治疗。
    （2）过敏性紫癜：出现过敏性紫癜反应时应及时就诊，应用皮质固醇类药物给予抗过敏治疗，治疗不当或不及时有可能并发紫癜性肾炎。
    （3）血管神经性水肿和神经系统反应。
    【禁忌】 （1）已知对该疫苗的任何成分过敏者。
    （2）患急性疾病、严重慢性疾病、慢性疾病的急性发作期和发热者。
    （3）患脑病、未控制的癲痫和其他进行性神经系统疾病者。
    （4）注射白喉类毒素后发生神经系统反应者。
    【注意事项】 （1）以下情况者慎用：家族和个人有惊厥史者、患慢性疾病者、有癫痫史者、过敏体质者。
    （2）使用时应充分摇匀，如出现摇不散的凝块、异物、疫苗瓶有裂纹或标签不清者，均不得使用。
    （3）疫苗开启后应立即使用，如需放置，应置2～8℃，并于1小时内用完，剩余均应废弃。
    （4）注射后局部可能有硬结，1～2个月即可吸收，注射第2针时应换另侧部位。
    （5）应备有肾上腺素等药物，以备偶有发生严重过敏反应时急救用。接受注射者在注射后应在现场观察至少30分钟。
    （6）严禁冻结。
    【贮藏】 于2～8℃避光保存和运输。
    【包装】 按批准的执行。
    【有效期】 36个月。
    【执行标准】
    【批准文号】
    【生产企业】
    企业名称：
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