1．介绍

1.1．目的

目前在说明书上明确注明可用于儿科人群的医学产品的数量有限。本指南的目的是鼓励和促进用于儿科人群的医学产品的研发。本指南概述了儿科药品研发中的关键问题，以及如何安全、有效并且符合伦理地在儿科人群中开展医学产品的研究。

1.2．背景

其他与儿科研究相关的 ICH 文件包括：

• E2：临床安全性数据管理

• E3：临床研究报告的结构和内容

• E4：支持药品注册的剂量-效应信息

• E5：可接受的国外临床数据中的种族影响因素

• E6：临床试验管理规范：统一指导方针

• E8：临床试验的总体考虑

• E9：临床试验的统计学原则

• E10：临床试验中对照组的选择

• M3：在药物开发的人体临床试验实施中的非临床安全性研究

• Q1：稳定性试验

• Q2：分析方法的验证

• Q3：杂质检验

1.3．指导范围

本指南所涉及的特殊临床研究问题包括：（1）启动一个儿科医学产品研发计划时的考虑；（2）在医学产品研发期间开始儿科研究的时间选择；（3）研究类型（药动学、药动学/药效学（PK/PD）、有效性、安全性）；（4）研究的年龄分组；（5）儿科临床研究的伦理学。本指南不甚全面，其他 ICH 指南和地方管理当局及儿科学会的相关文件会提供额外细节。

1.4．基本原则

用于儿科患者的药物需经过适当的评价。儿科人群中安全有效的药物治疗，需要及时的获得不同年龄段儿科人群的合适的用药信息，并且通常包括开发药物的儿科剂型。化学结构的优化和儿科研究设计
将有利于促进儿科药物研发。如果研发一种用于治疗成人疾病或症状的药品，并且预计也将用于儿科人群时，药物研发计划应包括儿科人群。获得药物在儿科患者中的有效性信息是一个重要的目标。然而，达到这一目标的前提是，不能危害到参加研究的儿科患者的健康。这是企业、监管部门、医护人员和社会的共同责任。

2.指南

2.1．启动儿科医学产品开发计划的相关问题

除明显不适用于儿科患者的特殊药物之外，其他医学产品均应获得其在儿科人群中正确使用的相关数据。启动成人相关临床研究的时间可能会受当地公众健康和药物需求的影响，相关内容在 2.3部分进
行讨论。启动一项临床研究的时间和具体流程的理由需在药物研发的早期阶段向监管当局进行说明，随后在药物研发阶段定期进行相关汇报。儿科研发计划不应延误成人研究的完成以及药品在成人中的应用。

对于一个医学产品，决定进行儿科研究以及考虑研究的特性时，涉及到多个因素，包括：

• 疾病/症状在儿科人群中的患病率。

• 该症状的严重性。

• 儿科人群中针对该疾病/症状可供选择的替代治疗的可及性和适用性，包括治疗方法的疗效以及不良事件的特征（包括任何儿科特有的安全性问题）。

• 该医学产品是否新颖或是否属于已知特性的化合物类别。

• 该医学产品是否存在独特的儿科适应症。

• 可能接受该医学产品治疗的儿科患者的年龄范围。

• 该医学产品特有的儿科（与发育有关的）安全性问题，包括任何非临床的安全性问题。

• 儿科制剂开发的潜在需要。

在考虑以上因素的同时，还应关注用于治疗严重或危及生命的疾病/症状的药物，可能代表了治疗的重要进展。此类情况提示应相对紧迫且及早开展儿科研究。

支持儿科临床研究的非临床安全性研究资料在 ICH M3的第 11节中讨论。应该注意的是，与儿科研究相关的安全性数据通常来自成人的人体暴露研究。重复剂量毒理学、生殖毒理学和基因毒理学研究通常是必需的。应该依据发育毒理学的要素，逐例考虑未成熟动物研究的必要性。

2.2．儿科制剂

儿科制剂应能按照准确剂量给药并能增强患者的依从性。对于口服给药，不同剂型，不同口味和颜色可能在一个地区比在另一个地区更易被接受。不同年龄段的儿科患者对于剂型有着不同的需求或倾向，如溶液剂、混悬液和咀嚼片。需考虑各种剂型中所需的不同药物浓度。还应考虑研制可供选择的其他给药方式。

对于注射剂，应研发适合的药物浓度以保证剂量的准确和给药的安全。对于单次使用的小瓶装医学产品，应考虑采用剂量合适的单剂包装。

一些赋形剂在不同年龄的儿科人群，以及儿科和成人人群中的毒性可能不同，如苯甲醇对早产新生儿是有毒的。如果现有医学产品的活性成分和使用的赋形剂应用于新生儿，可能需要采用新的剂型，或者提供信息支持在原剂型基础上稀释后给药的方法。可接受的制剂赋形剂和验证程序的国际协调一致将有助于确保不同地区对制剂剂型的一致认可。

2.3．研究的时间选择

在临床研发期间，儿科研究的时间选择取决于医学产品本身、所治疗疾病的类型、安全性考虑以及可选择的其他治疗的疗效和安全性。因为儿科剂型开发难度大、耗时长，在医学产品研发中应该较早地考虑到这些剂型的开发。

2.3.1．主要或专门用于儿科人群的医学产品

对于此类情况，除了初步的安全性和耐受性数据通常在成人中获得之外，整个医学产品研发项目将在儿科人群中进行。一些产品即使在早期研究阶段也可能只有在儿科人群中进行才是合理的，比如，当在成人中的研究几乎不能获得有用的信息和/或将他们暴露在不适宜的风险中时。实例包括：治疗早产儿呼吸窘迫综合征的表面活性剂以及针对儿科人群特有的代谢性/遗传性疾病的治疗。

2.3.2．计划用于治疗可发生于成人和儿童，且目前尚没有或仅有有限

的可供选择治疗方法的危重或危及生命疾病的医学产品对于治疗严重和危及生命疾病的医学产品，其有可能代表治疗的重要进展。此时需要相对紧迫和及早地开展儿科研究。对于此类情况，应在获得初步安全性数据和潜在获益的合理证据后，及早在儿科人群中进行医学产品的研究。儿科研究结果应该作为上市申请数据包的一部分。如果未能实现，应该对数据的缺失进行详细合理地解释。

2.3.3.计划用于治疗其他疾病/症状的医学产品

对于此类情况，当医学产品将在儿科患者中使用但治疗的疾病并不紧迫时，研究可以在临床研发的后期阶段开始，或者如果存在着安全性问题，研究甚至可以在获得充分的成人上市后经验以后才进行。

申请人应对儿科研究有一个清晰的计划，对于研究开始的时间有充分的理由。此类医学产品在儿科人群中的试验通常要到临床 II 期或 III 期才能开始。在多数情况下，在递交申请时仅能获得有限的儿科数据，但更多的数据预期可在上市后获得。由于许多新的化学实体的研发因缺乏疗效或者有不可接受的不良反应而在成人试验的 I 期或 II 期中断，因此过早地在儿科患者中开始试验可能会使这些患者不必要地暴露在无任何治疗益处的化合物中。但是，对于并不紧迫的疾病，如果该医学产品在儿科人群中代表了重要的治疗进展，也应尽早的开始儿科研究，并且在上市申请时递交儿科研究数据。如果未能实现，应该对数据的缺失进行详细合理地解释。因此，认真地权衡获益风险比和疾病治疗需求，对于决定研究开始时间是十分重要的。

2.4.研究类型

在 ICH E4、E5、E6和 E10 中描述的原则也适用于儿科研究。一些儿科特有的问题值得注意。当一个医学产品在一个区域的儿科患者中研究时，应考虑可能影响数据向其他区域外推的内在（如药物遗传
学）和外在（如饮食）因素 ¹ 。

当医学产品在儿科人群中的适应症与在成人中研究和批准的适应症相同，疾病过程在成人和儿科患者中相似，治疗结果也相似时，将成人的疗效数据外推是合适的。在这种情况下，在使用该医学产品的全部年龄段儿科人群中开展的药动学试验和安全性临床试验，可以提供充分数据支持与成人相似血药浓度下的儿童剂量选择。采用这一方法的前提是，成人药动学数据必须足以支持儿科研究计划。

当医学产品在低龄儿科人群中的适应症与在大龄儿科人群中研究的适应症相同，疾病过程是相似的，治疗结果也相似时，将大龄儿科人群的疗效数据外推至低龄儿科人群是可行的。在这种情况下，在使

用该医学产品的相关年龄段儿科人群中开展的药动学试验和安全性临床试验，可以提供充分数据支持儿科人群使用。

当已知或推断某一医学产品的血液水平与疗效不相关时，或当成人和儿科人群之间浓度-效应关系可能不同时，可能不再适合采用药动学方法。在这种情况下，通常应对药物进行临床或临床药理学效应的研究。

当推断儿科人群的疾病过程和治疗结果与成人相似，但血液水平尚未明确时，可以采用测量与临床疗效相关的药效学指标来确定疗效预期，以及为达到该疗效预期所需要的药物剂量和浓度。这类研究能够增强信心，即当儿科患者应用该医学产品达到已知的有效暴露量时将会获得预期的治疗效果。因此，当可以采用药动学/药效学研究结合安全性研究以及其他相关研究时，并不一定必须开展儿科临床疗效研究。

在其他情况下，当药动学方法不可行时，如局部用活性药物，可以根据包括药效学终点和/或合适的替代评价研究，把一个患者群中的疗效外推到另一个患者群。可能需要局部耐受性研究。确定血药浓度和全身作用对于安全性评价可能是十分重要的。

在寻找医学产品在儿科患者中的新适应症时，或者疾病进程和治疗结果在成人和儿科患者中可能不同时，在儿科人群中进行疗效研究是必要的。

¹ 给药装置的设计考虑要点。在ICH E5 可接受的国外临床数据中的种族影响因素指南中，不同人群中可导致药物反应差异的因素被分类为内部种族因素或外部种族因素。在本指南中，各自对应分类为内因和外因。

2.4.1.药动学

药动学研究通常用于支持制剂的研发，测定不同年龄组的药动学参数以支持剂量推荐。儿科制剂和成人口服制剂的生物利用度比较通常应该在成人中进行。对可能使用医学产品的各年龄段的剂量选择进行的确定性药动学研究应在儿科人群中进行。

在儿科人群中的药动学研究通常是在患目标病症的患者中进行，与在健康志愿者中进行的研究相比，这可能会导致较高的个体间差异，但所获数据能更好地反映临床使用情况。

对那些在成人中表现出线性药动学特征的医学产品，在儿科患者中进行单剂量药动学研究常常足以确定正确剂量。如果需要，也可以通过在多剂量临床研究中的分散抽样来证明。成人中药物吸收、分布和消除的任何非线性关系以及任何与药物作用持续时间相关的单剂量和多剂量差异，都意味着需要在儿科患者中进行稳态研究。对成人药动学参数的了解将有利于促进这些方法的实施。了解医学产品的清除途径（肾脏清除和代谢清除）以及这些过程与年龄有关的变化将有助于儿科研究计划。

对于用于儿科人群的大多数医学产品而言，一般根据单位体重推荐剂量（mg/kg），最大可至最高成人剂量。尽管按单位体表面积给药（mg/m2）可能是首选，但临床经验表明，测量身体高度或长度时的误差（尤其对较小的幼儿和婴儿而言）以及由体重和身高计算体表面积的误差普遍存在。对一些药品比如治疗指数窄的药物，如肿瘤中应用的药物，按体表面积指导给药可能是必要的，但必须特别注意保证正确计算剂量。

推动药动学研究的实际考虑

在儿科研究中，应尽量减少抽取血样的量。在方案中应说明采血量的理由。研究机构审评委员会/独立伦理委员会（IRB/IEC） 通常规定了出于研究目的的最大采血量（通常以 mL/kg 或占总血量的百分比表示）。可以应用一些方法来减少采血量和/或静脉采血次数。

• 采用灵敏的检测方法分析药物及其代谢产物，以减少每个样本所需血液量。

• 由具有处理小量血样丰富经验的实验室进行药动学分析以及实验室安全性研究（血细胞计数，临床化学）。

• 尽可能在收集常规临床血液样本的同时收集供药动学研究的样本。

• 运用群体药动学和基于最佳样本理论的分散抽样方法以减少每个患者的采血次数。方法包括：

  • 分散抽样（sparse sampling）方法：每一患者仅在预先确定的时间点为总的“群体药时曲线下面积”计算提供 2~4个观测值。

  • 参照成人数据模型得出的最有效的取样时间点进行群体药动学分析。

2.4.2.疗效

ICH E6、E9 和 E10 中详细说明的研究设计、统计学考虑以及对照组选择的原则通常也应用于儿科疗效研究，但儿科研究仍有其独有的特征。在 2.4 中讨论了疗效从成人研究外推至儿科患者或者由年长儿科患者外推至年幼儿科患者的可能性。如果需要进行疗效研究，必须为特定年龄和发育阶段亚组制定、确认和采用不同的终点。主观症状（如疼痛）的评定在不同年龄的患者中需要不同的评价手段。患慢性疾病的儿科患者，其对医学产品的反应不仅因疾病病程和慢性作用，而且因患儿的不同发育阶段而不同。早产儿和新生儿特殊的或者有特殊临床表现的疾病/症状，其疗效无法通过年长儿的疗效数据外推，需要采用其他评估方法。

2.4.3.安全性

ICH E2 和 ICH E6 中描述的不良事件报告的要求也适用于儿科研究。在不良事件报告中应采用与年龄相符的实验室正常值以及临床评价方法。意外的药物暴露（意外摄入等）将提供获得安全性和药动学信息的机会，并且能最大程度了解与剂量有关的不良反应。

医学产品可能影响生理以及认知能力的生长发育，儿科患者中的不良事件资料可能不同。因为发育系统可能与成熟的成人器官的反应不同，发生在儿科患者中的一些不良事件可能在成人研究中观察不到。另外，除了生长成熟的后期，生长发育的动态过程可能不能敏锐地表现一个不良事件。在确定药物对骨骼、行为、认知、性器官和免疫系统的成熟与发育的可能作用时，长期研究和监督（患者长期接受治疗期间或者接受治疗后的一段时间内）数据可能是必需的。

2.4.4.上市后信息

在药物获准上市时儿科研究数据通常是有限的。因此，上市后监管非常重要。在有些情况下，长期随访研究对于确定某些特定药物对儿科患者生长发育的影响非常重要。上市后监管和/或长期随访研究能为儿科人群中的各个亚组提供安全性和/或疗效信息，并且能为整个儿科人群提供其他信息。

2.5.儿科患者的年龄分类

在某种程度上，儿科人群按年龄分类的任何划分形式都是任意的，但如下的一种分类形式为在儿科患者中进行研究的设计提供了基础。决定如何将研究和数据按年龄分层需要考虑发育生物学和药理学。因此，必须有一种灵活的方法以确保研究能反映现有的儿科药理学知识，决定在哪一年龄进行研究应根据医学产品的特性,并且需要说明理由。

如果医学产品的清除途径已经明确，而且清除途径的个体发育也已了解，为药动学评价采用的年龄分类可以根据清除可能显著改变的“转折点（break point）”进行选择。有时，更适宜的做法是在较宽的年龄范围内收集数据并且将年龄作为连续的协变量来检查其影响。就疗效而言，对不同年龄的儿科患者可以建立不同的终点，而且这些年龄组可能与下文提到的并不一致。将儿科人群分为太多的年龄组会不必要地增加所需的患者数量。在较长期的研究中，儿科患者可能会从一个年龄组转变到另一个年龄组，研究设计和统计学计划中需要预先考虑到某一特定年龄类别中患者数量的改变。

以下建议的是一种可能的分类方法，但不同年龄组间在发育问题方面可能存在相当的交叉（如躯体、认知和社会心理上）。年龄按照整天、整月、周岁来划分。

• 早产新生儿

• 足月新生儿（0 - 27 天）

• 婴幼儿（28 天 - 23 个月）

• 儿童（2 - 11 周岁）

• 青少年（12 至 16 - 18 周岁{取决于不同地区}）

2.5.1.早产新生儿

在早产新生儿中进行医学产品研究是一种特殊的挑战，这是因为这类人群的病理生理学以及对治疗的反应非常独特。研究早产儿的复杂性和伦理学考虑意味着需要与包括新生儿专家和新生儿药理学家在内的专家一起仔细制定研究方案。几乎没有可能将从成人研究得到的疗效外推，将年长儿科患者的数据向早产新生儿外推也是不可能的。

早产儿的分类并非一个均一的患者组，一个妊娠 25 周体重 500g的新生儿与一个妊娠 30周体重 1500g的新生儿是非常不同的。对出生体重低的婴儿还应该辨别他们是未成熟还是生长迟缓。在这个年龄组中需要考虑的重要特征包括：（1）出生时的孕周和出生后年龄（校正年龄）；（2）肾脏和肝脏的清除机制未发育完全；（3）蛋白结合和置换问题（尤其是胆红素）；（4）药物向中枢神经系统的渗透；（5）新生儿期特有的疾病状态（比如新生儿呼吸窘迫综合征、动脉导管未闭、原发性肺动脉高压）；（6）早产儿特有的敏感性（比如坏死性小肠结肠炎、心室内出血、未成熟性视网膜病）；（7）所有生理学和药理学过程快速多变的成熟导致长期应用不同的给药方案；（8）药物和其他化学品的透皮吸收。研究设计时应该考虑的问题包括：（1）体重和年龄（孕周和出生后年龄）分层；（2）血容量小（体重 500g 的婴儿有 40mL 血）；（3）在一个特定研究中心的患者数量少以及不同中心对患者采用的护理方法不同；（4）结果难以评估。

2.5.2.足月新生儿（0-27天）

尽管足月新生儿比早产新生儿发育得更为成熟，但上述生理学和药理学原则也适用于足月新生儿。由于体内水和脂肪含量不同，以及具有较高的体表面积/体重比，新生儿的药物分布体积可能与年长儿科患者有所不同。他们的血脑屏障仍未完全成熟，药物和内源性物质（如胆红素）可能会进入中枢神经系统而引起毒性。与年长儿科患者相比，足月新生儿药物口服吸收的可预测性更小。肝脏和肾脏清除机制未成熟并且会迅速改变；出生后的最初几个星期需要不断地调整给药剂量。许多实例表明，由于这类患者清除能力有限，对药物毒性作用的敏感性增加（比如氯霉素灰婴综合征）。另一方面，与年长儿科患者相比，足月新生儿可能对某些类型的药物不良反应较不敏感（比如氨基糖苷类药物引起的肾毒性）。

2.5.3.婴幼儿（28天-23个月）

这是中枢神经系统快速成熟的时期，免疫系统快速发育，而且整个身体生长迅速。口服吸收更为可靠。肝脏和肾脏的清除途径继续快速成熟。按 mg/kg 计算，1-2 周岁时对许多药物的清除可能超过成人。成熟过程的发育方式取决于特殊的清除途径。在成熟过程中常常存在相当大的个体间差异。

2.5.4.儿童（2-11周岁）

药物清除的大多数途径（肝脏和肾脏）已经成熟，而且常常大于成人的清除；药物清除的改变可能取决于特殊代谢途径的成熟过程。
试验方案中需要提出特殊的策略以确定药物对生长发育的作用。儿童已经完成了可能受到 中枢神经系统活性药物不利影响的精神运动发育的几个重要阶段。进入学校以及认知与运动能力的增强可能会影响儿童参加某些类型疗效研究的能力。对确定药物对儿童作用有帮助的因素包括：骨骼生长、体重增加、学校出勤率以及学校表现。患者的招募应该保证能够充分地代表这一类别的年龄范围，确保有足够数量的年幼患者参与对于药物评价是非常重要的。在一个类别中按年龄分层通常是不必要的，但依据药动学和/或疗效终点的考虑对患者进行分层可能是合适的。

青春期的开始时间变化很大，女孩的青春期较早，女孩正常的青春期开始时间可以早至 9 岁。青春期能影响药物代谢酶的表观活性，对某些用量按 mg/kg 计算的药物，其所需剂量可能会显著降低（比如茶碱）。在一些情况下，通过研究青春期前后的儿科患者明确评价青春期对药物的作用是十分合适的。在其他情况下，记录青春期发育的 Tanner 分期或者获取青春期生物学指标，以及对数据进行检查以了解任何青春期变化的潜在影响也是合适的。

2.5.5.青少年（12 到 16-18周岁，参照地区标准划分）

这是一个性成熟的阶段；药物可能干扰性激素的作用并且妨碍发育。在某些研究中，妊娠测试、性活力评价以及使用避孕药是必要的。

这也是一个快速增长和神经认知持续发展的时期。能延缓或促进青春期开始的药物和疾病能够显著影响青春期的生长高峰，并且可以通过改变生长方式而影响最终身高。不断发展的认知和情绪变化可能会影响临床研究的结果。

青春期的激素改变也可能影响许多疾病（比如糖尿病患者的胰岛素抵抗性增加，月经初潮前后可能引起癫痫复发，偏头痛的发作频率和严重程度改变，以及哮喘的加重）。因此，激素改变可以影响临床研究的结果。

在这一年龄组中，青少年开始对他们自己的健康和用药负责。依从性差是一个特有的问题，尤其是药品影响外貌的时候（比如类固醇）。在临床研究中，依从性检查十分重要。必须特别考虑到非指定药物（比如酒精、烟草）的娱乐性使用。

这一类别的年龄上限在许多地区都不相同。尽管依从性会有一些问题，仍有可能在成人研究中纳入年长的青少年。即使存在一些青春期特有的挑战，考虑在照料这类特殊人群方面具有丰富知识和技能的研究中心进行青少年患者的研究也是合适的（不论是将他们纳入成人研究还是进行独立研究）。

2.6.儿科研究的伦理学问题

儿科人群是一个弱势群体，因此需要运用特殊的方法来保护他们的权利，使他们免受不适当的风险。这一节的目的是为确保符合伦理地进行儿科研究提供一个框架。

出于对参加临床研究的患者以及其他儿科患者的利益考虑，必须正确地设计临床研究以确保研究数据的质量及可解释性。另外，除了ICH E6（4.8.14 节）中讨论的一些非常特殊的情况外，临床研究的参与者应该从临床研究中获益。

2.6.1.研究机构审评委员会/独立伦理委员会（IRB/IEC）

在 ICH E6 中详述的 IRB/IEC 的作用和职责对保护研究参与者是很关键的。在审查涉及儿科人群的研究方案时，IRB/IEC 成员或 IRB/IEC 咨询专家应该在儿科伦理、临床、社会心理学等方面有丰富的知识。

2.6.2.研究对象的招募

研究参与者的招募应该以非诱骗胁迫的方式进行，对父母/监护人或研究参与者进行引诱是不适宜。在整个儿科临床研究过程中可以提供补偿费和生活费，但均须 IRB/IEC 审核。

当研究在儿科人群中进行时，除非有限制入组的正当理由，否则应努力将那些能代表本地区人口统计学特征以及所研究疾病的个体纳入研究当中。

2.6.3.知情同意

一般来说，在法律上儿科研究受试者不能提供知情同意书。因此，儿科研究受试者依赖于对他们的父母/法定监护人来承担他们是否参与临床研究的责任。依据地方法律或规定，应该从法定监护人处得到完全的知情同意。应该以儿科受试者能够理解的语言和措辞向他们全面提供研究的相关信息。如果合适的话，儿科受试者应该提供同意参与研究的意见（年龄由 IRB/IEC 决定，或与地方法律规定一致）。

有正常成熟智力的受试者应该亲自在单独设计的书面赞成表或知情同意书上签名并标注日期。在任何情况下，受试者都应被告知，他们有拒绝参加研究或随时退出研究的权利。应该注意那些不能清晰表达自身感受的受试者的过度痛苦。虽然受试者退出研究的愿望应该受到尊重，但是在一些严重或危及生命的治疗研究中可能有这种情况，即研究者、父母/法定监护人认为，儿科患者若不参加研究其生命安全会受到危害，这时父母（法定监护人）的同意即可使患者继续参与研究。已独立的或成熟的未成年人（由地方法律确定）可以提供自主的知情同意。

能在较少弱势、并可提供知情同意的人群中获取的信息，不应该在更为弱势的人群或不能提供个人知情同意的人群中获取。在残疾人或被专门机构收容的儿科人群中进行的研究，应限于主要或仅仅发生
在这类人群中的疾病或状态，或者在这些儿科人群中的疾病和状态预计能改变医学产品的处置或药效学作用时才在这类人群进行研究。

2.6.4.使风险最小化

一项研究可能要证明或反驳治疗的价值，然而重要的是即使这项研究对整个社会都受益，但受试者也可能因纳入研究而受到伤害。必须尽最大努力预测并减少已知的危害。在临床研究开始之前，研究者应该全面了解有关医学产品的临床前和临床毒性。在儿科研究中实现风险最小化，要求研究执行人员受过适当的培训，并且有丰富的儿科人群研究经验，其中包括评价和处理潜在的儿科不良事件。

在进行研究设计的时候，在遵循良好研究设计的基础上，应尽量减少受试者的数量和研究步骤。必须有一个机制，确保在万一发现非预期的危害时能够迅速中断研究。

2.6.5.使痛苦最小化

重复的有创性检查步骤可能是令人痛苦和害怕的。如果由擅长低龄患者治疗的研究者设计和实施研究，由研究引起的不适可减至最小。

儿科人群的研究方案和调查研究应特别设计（不是成人方案的简单重复），并且由能胜任且经验丰富的 IRB/IEC（见 2.6.1）批准。

考虑确保受试者在临床研究期间的行为是积极的且尽量减小不适与痛苦的实际考虑包括：

• 研究人员在处理儿科人群及其与年龄相应的需要方面有丰富的知识和技能，包括执行儿科研究的技能。

• 与年龄适应的体育设施、游戏设备、活动以及食品。

• 在熟悉的环境中进行研究，比如在他们通常接受保健的医院和诊所。

• 采取减小研究程序所引起的不适的措施，比如:

  • 放置静脉导管时使用局部麻醉剂；

  • 抽取血液样本时用留置针，而不是重复的静脉穿刺；

  • 在采集常规临床样本时收集一些研究用血液样本。

IRB/IEC 应该考虑依照研究方案采集血液样本时可接受的静脉穿刺次数，而且应确保对在留置针超过有效使用时间不能使用时应采取的步骤有一个清晰的了解。参与者拒绝参加进一步研究的权力必须受到尊重，在 2.6.3 节中描述的情况除外。

3. ICH E11补充文件

目录

• 1.介绍
  1.1. ICH E11 补充文件（R1）的范围和目的

• 2.伦理学考虑

• 3.儿科药物研发中科学方法的共性原则

• 4.年龄分层和儿科亚组（包括新生儿）

• 5.优化儿科药物研发的方法

  • 5.1. 利用儿科药物研发中已有的知识

    • 5.1.1. 在儿科药物研发中应用外推方法

    • 5.1.2. 在儿科药物研发中应用建模和模拟方法

• 6.儿科药物临床试验设计和实施的实践

  • 6.1. 可行性

  • 6.2. 结局评估

  • 6.3. 长期临床观察

• 7.儿科制剂

  • 7.1. 用法用量

  • 7.2. 辅料

  • 7.3. 适口性和可接受性

  • 7.4. 新生儿

• 8.术语

1. 介绍

1.1. ICH E11 补充文件（R1）的范围和目的

自 ICH E11 指南（2000年）首次发布以来，儿科药物研发已经发生很大变化，需要进一步考虑与儿科人群相关的监管和科学方面的进展。本补充文件不改变 E11指南（2000年）所涵盖的范围，即为开展用于儿科人群的医学产品的安全性、有效性和符合伦理的研究提供纲领性指导。ICH E11指南（2000年）和 E11补充文件（R1）并非旨在提供全面的信息，其他 ICH 指南以及全球各监管部门、世界卫生组织（WHO）和儿科协会等发布的文件会提供更为详细的内容。

本补充文件的目的是为儿科药物研发中的一些要点和当前监管方面的考量进行补充说明。除了明确说明是监管或法定要求之外，文中“应该”一词表示提议或建议而不是强制要求。

本补充文件的第 2 节“伦理学考虑”、第 4 节“年龄分层和儿科亚组（包括新生儿）”，以及第 7 节“儿科制剂”均是对 ICH E11指南（2000年）内容的补充。第 3 节“儿科药物研发中科学方法的共性原则”对在不同地区开展不同阶段的儿科药物研发进行了讨论。第 5 节“优化儿科药物研发的方法”着重讨论了儿科外推，并引入建模和模拟方法（M&S）。第 6 节“儿科药物临床试验设计和实施的实践”包括了可行性、结局评估和长期临床观察的内容。上述章节是为儿科药物研发中重要方法的应用提供纲领性指导，也反映了在这些方面的进展。本补充文件的内容已经过协调并达成一致，它将有助于明确当前的推荐意见，减少各地区接受儿科药物全球研发数据时出现明显差异的可能性，确保儿童能够及时获得治疗药物。

2. 伦理学考虑

ICH E11 指南（2000 年）第 2.6 节已提出儿科研究相关的伦理学原则，包括机构审查委员会/独立伦理委员会（IRB/IEC）的作用和职责、受试者招募、父母（法定监护人）同意/许可和儿童知情同意（参见术语），以及风险和痛苦最小化原则。各地卫生监管部门现行的法律法规框架中也都规定了上述这些伦理原则，以保障参加试验的儿童受试者的安全。

儿科药物研发的一项基本原则是，除了满足重要的儿科公共卫生需求之外，不得以任何原因招募儿童进行临床研究。如果必须通过临床研究获得用药相关信息时，必须在药物的目标适应症疾病或状态的
儿科人群中开展研究，除非是被认可的例外情况。如果预期无法从试验性干预或治疗中直接获得临床获益，那么，儿科受试者面临的可预见风险和负担必须很低，即与他们常规临床治疗的风险和负担相近。

而且，应该尽可能降低试验相关活动的负担。如果试验性干预或治疗会让受试者面临较大的风险，那么这些干预或治疗必须带来充分的预期临床获益以证明其合理性，或者临床获益大于儿科人群所承担的风险。同样，风险与预期临床获益之间的利弊权衡必须至少与可以选择的替代治疗相近，这样儿科人群才不会因为参加临床研究而损失获益。临床研究所得的数据会对儿科人群的健康有所助益是需要被合理预期的。

父母（法定监护人）同意/批准和儿童知情同意的伦理学考虑的一般原则见 ICH E11指南（2000年）第 2.6.3 节，该内容仍继续适用。入组时，必须将临床研究的相关信息，以及父母（法定监护人）同意/批准和儿童知情同意的流程，向父母（法定监护人）及儿童受试者（视情况）解释清楚。在获取儿童知情同意时，知情同意的相关要素应该采用儿童能够理解的语言。儿童拒绝同意或者撤消知情同意应被尊重。

在临床研究过程中，随着儿童年龄的增长，逐渐的成熟和具备行为能力，可能需要重新评估儿童知情同意，尤其是那些长期试验或者需要保留样本的试验。在临床研究过程中，当儿童达到能够表达同意
与否的法定年龄，应取得儿科受试者有关是否继续参加试验的充分的知情同意。必须遵守各地保护儿科受试者秘密和隐私的相关法规。

儿科药物研发中临床研究的信息透明制度包括在可以公开访问的公认的数据库中进行临床试验注册登记，以及公众可以获知的临床试验结果。由此获得的客观、公正的信息，可以优化临床试验，减少不
必要的临床试验，以及为儿科临床实践的决策提供信息，从而使儿科人群获益。

3. 儿科药物研发中科学方法的共性原则

ICH E11 指南（2000 年）第 1.4 和 2.1 节中的一般原则仍继续适用。越来越多的儿科药物研发采取多地区合作临床研究的方式。由于各地区间存在儿科监管要求、医疗实践、标准治疗和文化方面的差异，使得这种方式面临一些特殊的挑战。有些地区差异会导致监管部门对于儿科药物研发的要求缺乏协调一致。为解决这些差异，需要采用通用的科学方法进行及时、有效的药物研发，有以下问题需要考虑：

• 该药物可以解决的一个或多个儿科人群的临床需求是什么？

• 该药物适合的儿科人群或亚组有哪些？（参见第 4 节）

• 根据药物的预期儿科用途，药物研发中需要解决的关键问题是什么？

• 根据目前掌握的知识，包括发育生理学、疾病病理生理学、非临床数据、成人或儿科人群的数据或者相关化合物的数据，为了安全有效地使用药物还需解决的知识缺口有哪些？（参见第 5.1 节）

• 哪些特殊非临床研究需要考虑？

• 哪些临床试验和/或方法学问题需要考虑？（参见第 5 节）

• 哪些儿科特有的临床研究设计要点需要考虑？（参见第 5 节）

• 哪些临床实践和操作方面的问题需要考虑？（参见第 4 节和第 6 节）

• 特定的儿科人群亚组是否需要使用不同的制剂/剂型或给药装置，以便优化剂量探索策略和不同亚组人群的治疗？（参见第 7 节）

制定通用的科学方法时应考虑各利益相关方（如临床医生、患者、学术专家）的意见，也应以科学进展和最新的知识为基础。

在制定药物研发计划时，应尽早考虑儿科人群的相关问题，药物研发人员应尽早与各地监管部门进行沟通，以便就儿科药物研发的通用科学方法达成共识。如果存在差异，可以通过与监管部门的沟通尽可能的把差异导致的影响降到最小。因此，通用科学方法（不是通用的地区性要求）是实现儿科药物高效研发并及时为儿科人群提供安全有效药物的基础。

4. 年龄分层和儿科亚组（包括新生儿）

ICH E11 指南（2000 年）第 2.5 节中的一般原则仍继续适用。应阐述临床研究中儿科人群的选择依据。在儿科临床研究中仅根据年龄来界定生长发育亚组是不充分的。生理发育和器官成熟、病理生理和疾病或症状的自然史、其他治疗选择和试验药物的药理学特点等，都是确定儿科人群亚组时需要考虑的因素。而且，在某些情况下，将患者按照年龄分层可能既没有科学依据，又会因为限制了研究群体，而导致儿科药物研发不必要地延迟。根据诸如疾病状况、治疗手段和试验设计等因素，在成人试验中纳入儿科人群亚组（参见第 6 节）或者在儿科人群试验中纳入成人亚组可能是合理的。

随着医疗技术的不断进步，高危新生儿（尤其是早产新生儿）的生存状况得以改善，这也使得针对某些新生儿疾病的药物研发变得越发重要。新生儿包括足月产儿、过期产儿或早产儿。足月产儿和过期产儿的新生儿期是出生之日加 27 天。早产儿的新生儿期是出生之日至预产期之日加 27 天。新生儿群体表现出较广的发育成熟范围，群体中的个体状况可能差别很大。因此，仔细考量试验中新生儿群体或亚组的选择依据是非常重要的。

5. 优化儿科药物研发的方法

ICH E11 指南（2000 年）第 2.4 节的概念仍继续适用。应参考ICH E4、E5、E6、E9 和 E10 中的原则。自 ICH E11指南（2000年）发布以来，儿科研究的数量以及儿科领域的知识越来越多。全球各地儿科药物研发的法规也在逐渐完善。然而，儿科药物研发仍然面临着机遇与挑战。比如，由于伦理学考量和可行性问题很难获得儿科人群数据。正如本补充文件阐述的原则，当把儿科研发结构化和一体化的整合进药物研发计划中时，一些其他方法可能有机会解决这些问题。建议与监管部门就方法的可接受性进行前瞻性多学科的沟通交流。儿科研发计划应被整合在药物的总体研发计划中。待成人研究有结论后才开始制定儿科研发计划，会减少获得儿科药物研发有意义的数据的机会。

5.1. 利用儿科药物研发中已有的知识

为了更好地设计儿科药物研发项目，利用已有的知识是一种可选择的方法。药物研发中已有的知识包括患有类似疾病或者其他相关疾病或医学状况的成人和儿科人群已有的或同步产生的证据。已有的知
识还包括非临床研究数据、相关化合物的数据、疾病病理生理学、发育生理学数据，以及儿科人群或儿科人群亚组的临床研究数据。利用这些知识可以优化儿科药物研发，且无需降低儿科研究审批标准。根据已有的知识得出的安全性和风险考虑要点可以用于指导研究者决策是否有必要采取特殊的风险控制措施，比如根据年龄组交错入组。无论如何，必须前瞻性地识别和管理所有与利用已有的知识有关的不确定性。药物研发过程中产生数据后，需要将新获得的信息考虑纳入分析，对现有研发策略和方法学中所用参数背后的假设进行重新讨论。这些新的信息将继续为研发策略提供参考，并且为进一步解决不确定性提供机会。

优化儿科药物研发的其他方法可能包括但不限于统计学和定量药理学方法，包括整合并利用已有知识的建模和模拟（M&S，参见术语），以及利用其他群体（成人或儿科人群亚组）信息的外推方法。以下内容是在儿科药物研发过程中使用外推方法与建模和模拟方法的一般考虑要点。

5.1.1. 在儿科药物研发中应用外推方法

“外推”的概念在药物研发中有多种应用。“儿科外推”是一种提供药物在儿科人群中安全性、有效性证据的方法，其前提是假设儿科人群和参照人群（成人或其他儿科人群）的疾病进程和药物的预期治疗反应足够相似。

在儿科人群中开展药物临床研究时，应考虑所有可能导致药物反应不同的因素，比如可能会影响数据外推的内在（比如发育）和外在（比如地理区域）因素。

儿科外推过程就是评估儿科人群和参照人群之间支持疾病和治疗反应相似假设的多种因素，包括发病机制、疾病诊断和分类标准、病情进展预后，以及病理生理学、组织病理学和病理生物学特征。必须
全面理解儿科人群和参照人群之间在疾病的病理生理学特征、可获得的生物标记物/终点、器官系统生理学（即肾脏、肝脏、中枢神经系统、骨骼和免疫系统）方面的差异，以及现有治疗的临床效果、药物的作用机制和药理学行为方面的差异。有新信息后，应重新审查并确认儿科外推流程。

疾病和治疗反应相似性假设的支持性数据包括：来自药物已知数据的目标群体暴露-效应关系，以及有效剂量和给药方案的预测；发表的文献；专家共识；或者相同治疗分类其他药品的过往经验。收集的所有数据和信息可以对外推方法进行确认，或者提示如何修改。最后，应确认支持儿科外推方法的数据是否足够，或者是否需要额外的临床信息。

如果可以利用参照人群的数据外推出儿科人群的有效性，也许可以利用参照人群的安全性数据作为儿科人群的参考；但是，通常需要额外的儿科人群安全性数据，因为现有的数据只能提供一些与儿科人
群用药有关的潜在的安全性信息［参见 ICH E11指南第 2.4 节］。

如果考虑在儿科药物研发策略中应用儿科外推方法，应评估下列框架性问题，以便确认尚需要补充哪些支持性数据：

1. 哪些证据支持参照人群和儿科人群之间具有相似的疾病病理生理特征和自然病史，以及相似的疾病表现？

2. 参照人群的有效性证据的强度如何？

3. 参照人群中的生物标记物或者替代终点与儿科人群的相关性？

4. 哪些证据支持参照人群和目标人群具有相似的暴露-效应关系？

5. 已有数据（比如临床或历史数据，发表的文献）有哪些不确定性和/或局限性，儿科人群有哪些不确定性？

6. 如果仍存在不确定性，为了确定外推方法的可接受性，还需补充哪些信息（比如来自建模和模拟的数据、动物、成人、儿科人群亚组研究数据）？

新的证据产生后，应重新评估所拟定的外推方法的可接受性，可能会需要对外推方法进行修改。

5.1.2.在儿科药物研发中应用建模和模拟方法

临床药理学和定量建模和模拟技术的进步，使建模和模拟方法（比如基于生理、病理和药理学的数学/统计建模和模拟）在药物研发中得以应用。建模和模拟方法有助于量化已知信息，并帮助确定儿科临床研究的设计和/或给药策略。因收集儿科人群数据的能力有限，儿科药物研发需要借助一些工具来解决知识缺口。建模和模拟方法就是这样一种工具，可有助于避免不必要的儿科研究，有助于确保从数量最少的儿科患者中产生合适的数据。儿科药物研发过程中建模和模拟方法的用途，包括但不限于临床试验模拟、剂量选择、研究的设计和优化、终点选择和儿科外推。借助建模和模拟方法，可以利用所有已知的相关的知识源构建定量数学模型。运行良好的建模和模拟方法可以提供药物的药代动力学、药效动力学、有效性和安全性方面的信息。

应基于已建立的策略计划将建模和模拟方法整合在儿科药物研发中。策略计划是通过多学科的讨论确立目标、方法、假设、成果和时间表等纲要性信息。

在构建模型的过程中，多因素的考量是非常重要的，包括应用模型的背景、现有数据的质量和范围，以及提出的假设。通常假设的建立围绕五个主要领域：药理学、生理学、疾病考虑要点、现有数据，以及支撑模型的数学和统计学假设。

建模和模拟方法的复杂性要求仔细评估上述假设中的每个影响因素，因为上述每个因素对模型构建的影响在不同群体之间都不相同。对儿科人群来说，特别重要的是要考虑器官系统的成熟程度，因为年长儿科人群亚组的数据不一定能为年幼儿科人群亚组提供有用信息。一旦提出假设后，应设定不同的情形，并予以检验，以支持对现有知识中潜在不确定性的分析。

以迭代法将新知识整合进模型，是回访和改进模型的一种方法。在模型的构建和模拟/预测过程中须应用一系列“学习和确认”的循环过程，而且一旦新的信息产生后，就要立即对模型进行确认。一项儿科药物研发项目可能需要多个模型支持，具体取决于需要解决的问题、模型的可信度以及新产生的数据。

风险评估是建模和模拟方法的关键部分。应该就一项特定方法的临床和统计学结果与专家们进行讨论，以确定需要处理的风险。与模型有关的风险和模型在药物研发过程中做决策时的相对贡献及其结果有关。应该对这些风险进行评估，并权衡在应用背景下模型的可信度。

6. 儿科药物临床试验设计和实施的实践

决定临床试验的设计和实施采用何种方法前，应考虑影响儿科人群药物临床试验设计和实施的一些实践方面的因素。三个需要考虑的实践方面的重要因素是可行性、结局评估和长期临床观察（包括安全性）。

6.1. 可行性

儿科药物研发面临着独特的可行性问题，包括适合参加临床研究的儿科人群数量少、儿科特定研究中心资源有限，以及罕有专用的儿科试验网络。选择研究中心时应考虑该机构愿意参加临床试验、能够
招募到合格的儿科人群受试者，并有开展儿科人群临床试验和临床治疗方面的合适员工。在开展儿科人群临床试验时，可能需要考虑在临床试验执行方面实施一些策略，包括但不限于使用儿科研究协调中心；多项儿科临床试验或注册研究通过主方案以合作的方式计划并开展同一疾病的多种治疗手段的研究，或共用一个对照组；强化儿科临床研究网络建设。这些执行策略再加上遵守药物临床试验质量管理规范（ICH E6），应该可以改善可行性，并促进儿科药物及时、高效地研发。

应考虑能够预见的儿童和他们的父母/法定监护人的感受，包括情绪和身体负担，以及参加试验的便利性。当前的标准治疗可能影响医生/患者的治疗选择，而这些治疗选择可能会影响儿科人群药物临床试验的设计和实施。听取儿童、看护者和支持团体对策略的意见和建议，可能有助于受试者参加、入组和接受临床试验。

6.2. 结局评估

ICH E11 指南（2000 年）第 2.4.2 节所述，特定年龄和发育阶段的儿科人群亚组可能需要开发、确证和使用不同的终点。应尽早确定儿科人群相关的终点和结局指标。鼓励采用标准化的测量、收集、分析和上报的方法，以便完善儿科药物研发［参见 ICH E11 指南（2000年）第 2.4 节和 ICH E11（R1）第 5 节］。方案设计时考虑允许适龄儿科人群受试者直接参与这些测量（如果可能）也是重要的方面。如有必要，可以在潜在的儿科终点指标加入儿科试验之前，适当的将潜在儿科终点指标的评价作为成人研究的一部分去测量。

6.3. 长期临床观察

ICH E11指南（2000年）第 2.4.3 节和第 2.4.4 节、ICH E6 和 ICH E2 中提及的安全性观点仍继续适用。众所周知，注册前研发阶段可能无法识别出罕见事件，而规模和持续时间均有限的研发项目不太可能检测出儿科特定的不良事件。按计划收集的非临床研究和成人临床研究的安全性数据（无论剂量或适应症），或者其他来源的信息（比如建模和模拟），应被用于完善儿科药物研究和药物警戒活动的设计，以便解决儿科特定的安全性担忧。

药物对儿科人群的长期效应可能包括对发育、生长和/或器官/系统功能成熟的影响。因此，应就适当的生长/发育和器官功能的基线评估和定期随访观察制定计划，必要时与监管部门进行讨论。尽早在药物研发中制定随访计划，就有机会系统地收集和评价药物对疾病或状态的长期效应，并提高数据的可解读性。

7. 儿科制剂 ²

为了安全、正确地使用儿科药物，ICH E11 指南（2000 年）第 2.2 节提及的儿科适宜制剂研发的考虑要点仍继续适用。为了改善疗效并降低给药错误风险，儿科制剂还应考虑的要点有儿童适宜的剂型，看护者服药前准备和使用的便利性，可接受性（比如口味和药片大小），辅料种类和数量，以及替代给药系统的使用和适合的包装。

成人的剂型并不总是适合儿科人群，如果使用成人用药，可能会导致安全性风险。如果没能在药物研发的早期提出儿科药物的考虑要点，那么有可能需要对制剂成品进行处理后才能给儿童使用，这会导致药物相关的风险升高，包括剂量不准确、药物稳定性和生物利用度改变或患者接受程度非最佳。如将成人一次性使用的液体分成多份；成人用胶囊打开或者药片压碎后与食物混合后给儿科患者服用；需要掰开片剂（为了降低剂量）但没有刻痕。如果不能避免对现成的制剂进行处理，必须采取措施尽可能降低对剂量准确性、稳定性、生物利用度和安全性的影响。

应在药物研发的最早期阶段整体考虑儿科人群适宜剂型的研发计划。在药物研发过程中，如果为了能在早期将儿科患者纳入临床试验而必须对现成的制剂进行处理，则应将年龄适宜产品和支持这一用法的相应的桥接研究考虑在研发计划之中。

² 本文的“儿科制剂”指儿科药物剂型、给药途径、包装和计量或给药装置的设计考虑要点。

7.1.用法用量

为了达到目标药物暴露量，可能需要一种以上的制剂形式和/或规格才能覆盖目标儿科人群范围。对于儿科药物，在选择拟开发剂型时，应考虑到药物将来可能的使用环境。比如看护者经常不在身边的情况下（比如学校、幼儿园），长效制剂是更佳的选择。此外，能够降低处置和储存要求的某些剂型可能比其他剂型更适合儿科患者。

在儿科制剂的开发过程中，应考虑剂量准确计量的便利性，以及液体药物能够小体积给药，以尽可能降低给药错误的风险，这对新生儿、婴儿和年幼儿童尤为重要。可采用的办法包括采用标识清晰的给药装置，和/或专为准确计量最小剂量和剂量增量而设计的有容量刻度的装置。

7.2. 辅料

辅料可能导致儿科人群出现成人没有出现（或者程度不同）的不良反应。因此，在选择儿科药物用辅料时应该考虑诸如年龄、体重、发育程度（比如足月和早产新生儿与他们的生理发育状况有关）、给药频率、计划的疗程，以及可能因为经常合并用药导致辅料暴露增加等因素。

制剂中所使用的辅料种类和数量应该在尽可能降低风险的同时确保产品的功效、稳定性、适口性、微生物控制和剂量均匀性。应该时刻注意辅料的变更可显著增加儿科人群的风险，要权衡辅料所造成的风险与疾病的严重程度和可选择的其他治疗之间的利弊。在辅料选择时，通常应关注对原料药的吸收和生物利用度带来的潜在影响。

7.3. 适口性和可接受性

儿科口服药物必须适口才能保证剂量的接受性和给药方案的依从性。适口药物的制剂研发策略包括尽可能降低/消除原料药不良气味和口感的影响，并考虑添加儿童喜欢的调味剂。常用掩味来改善原料药的口味。因为儿科药物研发可能使全球儿童获益，所以掩味的目标应该不仅仅是关注制剂口味不佳的改善，理想的是制剂的口味中性，或者是多种文化都可以接受的。

对于不能适应目标剂型（比如掰开或者压碎药片，与食物或者液体同服）的儿科人群，应考虑其他的给药方法。在确定最终上市剂型前，应对儿科人群替代给药方法的适宜性进行调查，从患者和看护者的角度（比如口味/适口性、处理的便利性和准确性、多种因素引起生物利用度改变的可能性）。对真实世界中儿科药物给药行为的理解和对相应风险的管理，将有助于研发出安全的药品。

7.4. 新生儿

需要特别关注新生儿用制剂的要求，比如制剂对电解质、体液或营养平衡的影响。如果可能，应避免肌肉给药制剂，因为会引起疼痛、过度渗透风险（比如骨骼、血管）和无法预测的药物吸收。同样，应该评估皮下和静脉给药制剂的耐受性。对新生儿来说，环境（比如温度、光线）和给药装置（比如肠饲管）都有可能影响给药和生物利用度。开发非胃肠道制剂时，由于新生儿能够建立的静脉通路非常有限，故应考虑与其他常用胃肠外药物或胃肠外营养物质的相容性，必要时应进行研究。当新生儿有可能使用胃肠外制剂时，应考虑到胃肠外制剂通常需要严格监测以便尽可能降低体液和电解质紊乱的风险。

8. 术语

父母（法定监护人）同意/许可：

父母或法定监护人在充分了解试验相关内容后表示理解并同意，就意味着允许临床试验的研究者/申办方招募儿科人群参加临床试验。不同地区选择使用“父母同意”或者“父母许可”，可能体现的是当地的法律/监管和伦理考量。

儿童知情同意：

儿科人群积极地表示同意参加试验或者接受医疗干预。如果儿科人群没有表达同意或者不同意，不得解读为同意。

建模和模拟方法（M&S）：

多种定量研究方法，包括定量药理学/系统药理学和其他基于生理学、病理学和药理学的数学/统计学方法，来定量描述药物和器官系统间相互作用的特征，其可预测在将来的试验中药物和/或系统行为的定量结果。在建模和模拟方法中，现有知识通常是指“先前”的知识。