研发安全性更新报告
Step 5
2010/8/17
1．简介
本指导原则提出的研发期间安全性更新报告（DSUR），旨在为 ICH 区域内处于研发阶段的药物（包括已上市但仍在进一步研究的药物）的定期报告提供统一标准。美国和欧盟监管机构认为每年递交的 DSUR 可以满足现有的国家和地区要求，并可取代现行的美国 IND年度报告和欧盟年度安全性报告。1
本指导原则中推荐了 DSUR 的内容和格式，并提供了准备和递交报告时需要考虑的要点。
本指导原则使用的术语定义可参见术语表（附录 A）；第一次提及术语时会标注星号（*）。
1.1 背景
为了在试验药 *2 的临床研发过程中对受试者的风险进行持续评估，进行定期安全性信息分析非常关键。3，4 向监管机构和其他相关方（如伦理委员会）定期报告分析结果、试验药安全性特征的变化， 以及针对安全性问题提出或采取的解决措施也很重要。
当前，一些 ICH 国家和地区的法律法规要求向监管机构递交定期报告以提供此类信息。但是，这些报告在内容、格式和时限方面存在显著差异，凸显了统一报告标准在提高一致性和效率方面的重要性。一些国家和地区还要求在定期报告中阐述正在进行的各个研究的进展情况、生产变更、以及总体研发进展和计划。为广泛应用，在安全性相关的信息之外，DSUR中还应包括上述信息。定期安全性报告的内容、格式和时限的协调统一将有助于确保在三个 ICH 地区的监管机构接收到统一、高质量和全面的报告。
1 在实施DSUR时，日本将会考虑到现有定期安全性报告的规范。
2 术语“试验药”在本指导原则中仅表示处于研究或研发阶段的试验性药物。
3 详细讨论见：研发期间安全性更新报告（DSUR）：临床试验期间定期安全性报告格式和内容的一致化：CIOMS第VII工作组报告，日内瓦2007。
4 ICH E6（R1）《药物临床试验质量管理规范》http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA482.pdf
1.2 目的
DSUR的主要目的是对报告周期内收集到的与试验药 （无论上市与否）相关的安全性信息进行全面深入的年度回顾和评估。通过以下方面完成：1.检查申办者在报告周期内获得的信息与该试验药原有的安全方面信息是否一致；2.描述新的可能对临床试验受试者保护造成影响的安全性问题；3.总结当前对已确认的和潜在风险*的认识和处理；4.对临床研究/研发计划的进展状况和研究结果进行更新。
DSUR应简明扼要，并且提供的信息应使监管机构确信申办者对试验药安全性特征的进展进行了充分的监测和评估。在DSUR中应讨论报告周期内发现的所有安全性问题； 然而， DSUR 不应作为新的重要安全性信息的初始报告途径， 也不应作为新的安全性问题的检出途径。
1.3 DSUR的范围
DSUR主要关注源于在研的药物和生物制品 （无论是否获批上市）干预性临床试验*（以下简称为“临床试验”）的数据和发现。由于获得上市批准后通常还会继续进行临床研发，5 因此DSUR也应该包含上市后研究的相关信息。DSUR应侧重于试验药，只有当对照药与临床试验受试者的安全相关时，才需提供对照药的信息。
DSUR 应当提供报告周期内申办者所有正在进行的临床试验以及正在实施或已完成的其他研究中的安全性信息，包括：
使用试验药的临床试验（即，临床药理学、治疗探索性及治疗确证性试验[I－III期]）；6
对上市药物已批准适应症进行的临床试验（即，治疗应用试验 IV期）；
试验药的治疗应用 （例如： 扩大使用项目、 同情使用项目、特殊患者应用、单个患者 IND和治疗 IND）；
支持药品生产工艺变更的临床试验。
DSUR还应包括与试验药安全性相关的其他重要发现， 这些发现可来自：
观察性研究或流行病学研究；
非临床研究（毒理和体外研究）；
相关 DSUR，如对试验药适用；
生产或微生物方面的变更；
最近发表的文献研究；
结果表明缺乏疗效， 并可能由此对受试者的安全造成直接影响的临床试验（例如：若适应症严重或危及生命，基础病情出现恶化）；
同类药物的其他相关安全性发现；
共同研发方实施的临床试验（如果合同协议允许）。
5 在本文件中，术语“许可/获准”代表临床试验审批，“批准/销售许可”代表上市许可。
6 关于临床试验分类，请参见ICH E8临床试验的一般性考虑。当前处于第5阶段，1997年7月17日。http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA484.pdf
1.4 DSUR与定期安全性更新报告的关系
目前，一些 ICH 国家和地区接受递交定期安全性更新报告（PSUR）以满足国家和地区对已获批上市药品的安全性进行定期报告的要求。虽然 DSUR 侧重于试验药，但 DSUR 和 PSUR的内容有可能会重叠，且预计会有一定的重复。例如，上市后信息（PSUR中的内容）可能会与临床研发相关，因此，应在 DSUR中进行报告。 DSUR中可能包含已上市药品在临床试验中获得的安全性发现，这同时属于上市后安全性信息，也应在 PSUR中进行报告。DSUR和 PSUR都应该是全面、独立的，因为他们侧重于不同的方面，有不同的周期和接收单位。
1.5 DSUR的接收单位
DSUR的目的是作为年度报告递交给监管机构。如果国家或地区的法律法规要求向伦理委员会/机构审查委员会递交试验药的年度安全性报告，可以使用 DSUR的执行概要，并按相应要求补充递交严重不良反应 7 （SAR）的列表。
7 “严重不良反应”、“严重不良事件”和“药物不良反应”的定义可参见ICH E2A 临床安全性数据管理： 快速报告的定义和标准，1994年10月。http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA436.pdf
2. 一般原则
2.1 针对同一活性成分的单个 DSUR
为了全面分析和呈现试验药的安全性特征， 申办者应准备一份 DSUR，其中应尽可能地包含与所有剂型和规格、所有适应症以及研究中接受试验药的所有患者人群相关的数据。如果相关信息无法获得（例如：申办者无法获得数据），应在 DSUR的前言一节中予以解释说明。
此外，当多个申办者参与研发，特别是联合研发或其他合同协议研发时，应只递交一份 DSUR（参见第 2.4.2节） 。
2.2 报告周期及 DSUR数据锁定点*
使用“国际研发诞生日”*（DIBD）作为 DSUR年度报告周期的起始日期。该日期是申办者在全球任何国家首次获得临床试验实施许可的日期。DSUR年度报告周期的起始日为 DIBD 的月和日。
如果首个临床试验实施的国家没有正式许可流程， 申办者应指定一个适当的日期作为该临床试验的开始日期。 如果某个临床试验正在一个国家进行，随后在另一个国家也启动了该试验，则在准备所有国家的 DSUR时均应保持和使用最初的 DIBD。
数据锁定点应是 DSUR 一年报告周期的最后一天。为便于监管，如果申办者需要，DSUR 的数据锁定点可以指定为 DIBD月份前一个月的最后一天。
如果药品在任何一个国家获得上市批准后继续进行研发，那么应当依据国家或地区的法律法规递交 DSUR和 PSUR。如果申办者需要， 可以在 PSUR国际诞生日（IBD）的基础上准备 DSUR，以便二者保持同步。两份报告数据锁定点同步后，下一次 DSUR递交周期不应超过一年。
DSUR 应当在其数据锁定点后 60 个日历日内递交至所有相关的监管机构。
2.3 DSUR递交的持续时间
若国家或地区的法律法规要求，则应按照规定持续递交DSUR。8 如果某个国家或地区无需再递交年度报告，申办者应说明最后一次递交的 DSUR 作为试验药在该国家或地区的最后一份年度报告。申办者还应说明是否在其他地方继续进行临床试验。
8 举例来讲，在美国，即使没有正在进行或计划开展的临床试验，申办者仍可能保持IND处于开放（open）状态，并持续递交年度报告。
2.4 准备和递交 DSUR的责任
2.4.1 申办者的责任
临床试验的申办者*应负责准备、撰写和递交 DSUR。申办者可以委托第三方（例如，合同研究组织）进行 DSUR的准备工作。
如果申办者无法获得某些章节中的信息（例如，申办者－研究者*可能没有关于生产问题、非临床数据和上市状况等方面的信息） ，应在 DSUR中予以说明。
2.4.2 各方的责任
如果一项临床试验或药物研发计划的申办者不止一个，则这些申办者应尽量准备一份 DSUR。这类情况包括：申办者与一个或多个合作伙伴有正式合作研发或许可关系， 或者某项临床试验或药物研发计划中涉及了与公立或私立研究机构、商业伙伴或其他各方的合作。书面协议中，应明确安全性数据如何交换，并详细说明 DSUR准备与递交方面的责任。
如果无法只准备一份 DSUR， 各个申办者应就分别撰写针对同一试验药的DSUR这一事项达成共识。在各方研究的适应症、给药途径或剂型不同时，可以采用这种方式。在此情况下，每份报告中应给出分别撰写 DSUR的理由。
2.5 联合治疗的 DSUR
由于临床研发中联合治疗 （combination therapy） 的复杂性，因此不可能为所有情况给出指导。申办者应基于患者人群、适应症和剂型，以及所开展临床试验的环境、国家或地区的法律法规和监管要求等因素进行判断进而做出最适当的选择。报告中需给出该决定的理由。
通常，固定组成复方制剂（例如，复方中至少含有两种固定剂量活性成分，并以单一剂型给药）的临床试验仅需递交一份DSUR。如果申办者也同时在对固定复方制剂的各个成分进行临床试验，应为每个成分分别递交 DSUR。来自每份 DSUR的相关发现，均应总结在其他 DSUR的第 8.5节中。
对于多药联合治疗 （multi－drug therapy） 的临床试验， 例如，非固定联合用药，申办者可以：
1.为多药联合治疗准备一份 DSUR；
2.准备针对一个或多个组份的一份或多份 DSUR；在此情况下，多药联合治疗临床试验的信息均应纳入其单个或所有组份的DSUR中。
下表中举例说明了多药联合治疗 DSUR的准备方法。
| 临床试验中使用的多药联合治疗 | DSUR |
| 试验药（A）+已上市药品（X，Y，Z） | 可以是针对（A+X+Y+Z）的一份DSUR，或者，针对（A）的一份DSUR并包含该多药联合治疗的数据 |
| 两种试验药（A）+（B） | 可以是针对（A+B）的一份 DSUR，或针对（A）和（B）的独立的 DSUR，并且每份都包含该多药联合治疗的数据 |
| 两种（或两种以上）已上市的药品联用的试验药（X，Y，Z） | 只需针对该多药联合治疗的一份 DSUR（X+Y+Z） |
2.6 安全性参考信息
在报告周期开始时，有效版本的研究者手册（IB）可以作为安全性参考信息，以确定报告周期内得到的信息是否与该试验药原有的安全性特征一致。DSUR 的第 7.1 节中应明确指出 IB 的版本号和版本日期。 如果国家或地区的法律法规不要求提供IB，则可以使用适用的国家或地区药品说明书 9 作为安全性参考信息。
通常，应只使用一个文件作为安全性参考信息。但是，在某些情况下，为支持 DSUR，使用一个以上的参考信息可能更为合适 （例如： 在一份 DSUR中同时提供试验药单独以及联合用药的信息）。
如果在报告周期内修订了 IB，并且尚未提交给相关的监管机构，申办者应在 DSUR的附件中提供一份最新修订版的 IB副本。
9 在欧盟为产品特性概要（SmPC）；在日本为日本药品说明书；在美国为美国药品说明书。
2.7 DSUR的格式和内容
2.7.1 格式
下文中规定了推荐的 DSUR的格式和内容，包括目录、 各节的编号和内容。对于各节，如果有相关信息，那么应进行简要说明；如果没有相关信息，或者该节不适用，则应予以说明。
如果申办者希望以 eCTD形式递交DSUR，应咨询有关监管机构，了解 DSUR在 eCTD中的适当位置。
2.7.2 内容
推荐的 DSUR目录如下，包括各节编号：
封面
执行概要
目录
1.前言
2.全球上市批准情况
3.报告周期内因安全性原因而采取的措施
4.安全性参考信息的变更
5.报告周期内正在进行和已完成的临床试验清单
6.估计的累计暴露量
6.1研发计划中的累计受试者暴露量
6.2上市后用药经验中的患者暴露量
7.行列表及汇总表中的数据
7.1参考信息
7.2报告周期内的严重不良反应行列表
7.3严重不良事件的累计汇总表
8.报告周期内临床试验中有意义的发现
8.1已完成的临床试验
8.2正在进行的临床试验
8.3长期随访
8.4试验药的其他治疗应用
8.5与联合治疗相关的新的安全性数据
9.非干预性研究的安全性发现
10.其他临床试验/研究的安全性信息
11.上市后的安全性发现
12.非临床数据
13.文献
14.其他 DSUR
15.缺乏疗效
16.区域特有信息
17.最新披露的信息
18.整体安全性评估
18.1风险评估
18.2获益－风险考量
19.重要风险总结
20.结论
DSUR附件
3. DSUR内容指导
本部分中所包含内容均需完成。 如无相关信息， 需加以说明。
封面
DSUR的封面中应包含以下信息：
DSUR编号（报告应按顺序编号）；
试验药的名称；
报告周期；
报告日期；
申办者的名称和地址；
DSUR中信息的保密声明；
若 DSUR中包含揭盲信息，则需提供警示声明。
执行概要
本节应提供 DSUR 中重要信息的简要说明。如果国家或地区的法律法规要求，执行概要连同标题页，可以作为一个“独立”的文件递交给伦理委员会和其他相关机构。执行概要中应包含下列信息：
简介－报告编号和报告周期；
试验药－作用机制、 治疗分类、 适应症、 剂量、 给药途径、剂型；
临床试验受试者的估计累计暴露量；
是否获得上市批准？（是/否） 如果是， 获得批准的国家数量；
整体安全性评估的总结（以 DSUR的第 18节为基础）；
重要风险总结（以 DSUR的第 19节为基础）；
因安全性原因而采取的措施，包括对 IB的重大修改；
结论。
目录
3.1 前言
本节应包括：
DIBD 或 IBD（如适用） ；
报告周期和报告序列号；
试验药－作用机制、治疗分类、剂量、给药途径及剂型；
简要说明研究的适应症和人群；
简要说明临床试验的涵盖范围（例如，使用了试验药的所有试验、针对特定适应症的试验、使用复方制剂的试验） ；
简要说明并解释 DSUR中未包含的信息（例如，当与合作公司书面协议商定不提供安全性数据交换时） ；
对单个试验药递交多个 DSUR的理由（如适用） 。
3.2 全球上市批准情况
本节应简要总结以下信息，包括首次批准日期、适应症、批准的剂量和批准国家/地区（如适用） 。
3.3 报告周期内因安全性原因采取的措施
本节应简要说明 DSUR报告周期内申办者、 监管机构、数据监查委员会（DMC）或伦理委员会采取的与安全性相关的，并对具体临床试验或整体临床研发计划造成影响的重大措施。本节也应提供措施采取的简要理由并总结已采取措施的更新情况（例如，临床试验暂停后重新开始）。
研究者手册的变更应在“安全性参考信息变更”部分进行单独讨论；见第 3.4节。
因安全性原因而采取的重大措施举例如下：
与试验药相关的措施：
由于伦理或安全性原因而驳回临床试验许可；
由于安全性发现或缺乏疗效，部分 10 或完全暂停临床试验，或提前终止正在进行的临床试验（参见第 3.15节）；
试验药或对照药的召回；
已完成目标适应症的临床试验，但未获得上市批准的情况，包括主动撤回上市申请；
风险管理措施，包括：
因安全性或有效性问题而进行的试验方案修订（例如：调整剂量、修订试验的入选/排除标准、加强受试者监测、对临床试验期间（trial duration）的限制）；
对研究人群或适应症的限制；
知情同意书中关于安全性问题的变更；
剂型/制剂处方变更；
监管机构增加了特定/特殊的安全性相关的报告要求；
向研究者或医护专业人员发布的沟通信；
针对安全性问题的新的研究计划。
与已上市药物相关的措施：
上市后再注册未获得批准；
撤销或暂停上市批准；
风险管理措施，包括：
对分销进行严格限制或引入其他风险最小化措施；
可能影响研发计划的说明书的重大安全性变更，包括使用限制和治疗人群限制；
与医护专业人员的沟通信；
监管机构强制要求进行的新的上市后研究。
本节还应总结监管机构对当前和未来研发的具体限制要求（例如，要求在启动长期临床试验前进行长期动物试验、对于将要评估的最大剂量的说明、 启动儿科临床试验之前所要求的特定安全性数据）。应在本节或附件中，提供监管机构此类要求内容的汇总表（需包含任何适用的更新） 。
10 “部分暂停”可以包括几种情况（例如：暂停重复剂量研究，但继续进行单剂量研究；暂停一种适应症的试验，但继续进行另一种适应症的试验；和/或暂停试验中的特定剂量方案，并继续进行其他给药剂量方案）。
3.4 安全性参考信息的变更
本节应列出 DSUR 报告周期内研究者手册及其他安全性参考信息的重大安全性相关变更。此类变更可包括：排除标准、禁忌症、警告、注意事项、严重药物不良反应、特殊关注的不良事件*、相互作用等，以及任何重要的非临床研究（例如：致癌性研究） 发现。在 DSUR适当章节中应提供此类变更相关的具体信息。
3.5 报告周期内正在进行和已完成的临床试验清单
本节应简要概述， 报告周期内申办者正在进行和已完成的临床试验，详细信息通过表格在附件中展示（示例参见本指导原则附录 B，表 1）。在适当情况下，可分别按照适应症、剂型和研究人群制作表格。此外，还应根据国家或地区的法律法规，提供试验药在 DSUR 报告周期内应用于其他治疗的类似信息。每项临床试验的表格中应包含下列信息：
试验编号（例如：方案编号或其他试验识别码）；
试验分期（I，II，III或 IV期） ；
研究状态：
正在进行（临床试验已经开始；临床试验已经开始但处于暂停状态；临床试验已经结束但临床研究报告尚未定稿）；
已完成（临床研究报告已定稿）；
至少包括了一个研究中心的国家/地区；
简要的研究题目；
研究设计（非对照、对照、开放性、单盲、双盲、平行、交叉等，包括治疗组） ；
试验药和对照药的给药剂量和给药方案；
研究人群（年龄、性别、适应症、特定患者群体，如：肾功能受损的试验受试者或对治疗耐药的试验受试者）；
临床试验的开始日期（由申办者确定，例如：首个患者的首次访视（FVFP）） ；
整个研究的计划入组情况；
估计的暴露于各治疗组的受试者累计人数。应提供进行中或已完成的临床试验中的实际入组人数，和/或盲态试验中根据随机方案估计的暴露人数。
本指导原则附件 B，表 1 中提供了相关表格的列标题示例。
3.6 估计的累计暴露量
DSUR 第6.1和 6.2两节应分别提供临床试验中和上市后的累计暴露量情况。
受试者累计暴露量的估计，是严重不良事件（SAE）汇总表和总体安全性评估的背景和基础。 对临床试验暴露量估计的准确度可受多种因素限制，包括受试者入组速度和治疗分组未揭盲且仍在进行的试验数量。
数据呈现的最佳方法取决于多个因素，在撰写此部分时，需要考虑以下要点：
应以表格形式呈现数据；
如果试验的剂量、给药途径或患者人群方面存在重要差异，应在表格中说明这些差异，亦可单独列表说明；
如果按适应症撰写 SAE 汇总表，在可能的情况下也应按适应症呈现暴露量数据；
如果随机接受试验药和对照药的受试者的暴露时间存在显著差异，或者不同临床试验间的暴露时间长短不同，则推荐使用受试者－时间的形式来描述暴露量数据（受试者· 天，· 月，或· 年）；
健康志愿者中的试验药暴露可能与整体安全性特征相关性较弱，尤其是当志愿者仅暴露于单剂量药物时。适当时，这种数据可以单独提供并附以解释；
对于正在进行临床研究的已上市药品，可能得不到准确的临床试验累计暴露量数据，例如：药物上市年限较长且/或适应症较多。这种情况下，申办者应予以解释说明。
3.6.1 研发计划中受试者的累计暴露量
本节应以表格形式提供以下信息（示例参见附录 B，表 2－4）：
自 DIBD起， 正在进行和已完成临床试验的累计受试者数量；暴露于试验药、安慰剂和/或活性对照药的受试者数量（注：当治疗方案为盲态时，可以根据随机方案估算受试者的数量）；
对于正在进行和已完成的临床试验， 暴露于试验药的累计受试者数量，并根据研发计划，按照年龄范围、性别和种族对数据进行分组；
对于特殊重要的试验（如关键 III期试验），还应说明该试验的人口学特征。
年龄的具体分类可取决于受试者人群和适应症。
本节还应基于上述各点说明申办者选择此种方法估计受试者暴露量的原因，以及该方法的局限性。
3.6.2 上市后用药经验中的患者暴露量
如果试验药由申办者销售， DSUR应提供上市后累计患者暴露量的估算值，应基于最新的 PSUR或其他适当的数据来源，并说明确定该估算值的方法。
3.7 行列表和汇总表中的数据
DSUR 第 7.1－7.3 节通过以下两种列表说明重要临床安全性信息：
DSUR 报告周期内报告给申办者的严重不良反应（SAR）的行列表；
自 DIBD 起，报告给申办者的严重不良事件（SAE）的累计汇总表；
虽然因果关系评估通常有助于评价个例罕见药物不良反应（ADR）及做出有关快速报告的决定，但是，在可组间比较发生率的条件下，个例因果关系评估在综合数据分析中的价值较低。因此，本 DSUR 汇总表中应包括所有的严重不良事件（SAE），而不仅是试验药和对照药的严重不良反应（SAR）。
行列表和汇总表中应包括盲态和非盲态临床试验数据。非盲态数据可能来自于已完成的临床试验和由于安全原因而揭盲的个例 （例如， 快速报告）。 申办者不得因撰写 DSUR而揭盲数据。
申办者可以自行考虑是否使用图示来展示具体的数据，以便增强理解。
申办者如果使用监管活动医学词典（MedDRA）术语对不良事件/不良反应术语进行编码，那么首选语层级（Preferred Term level）应呈现在行列表和汇总表中。
通常， SAE表格中应该只包括这些被定义为严重的事件，而不应包括非严重不良事件。
特定不良事件可被排除列入行列表和汇总表，在报告中需对排除的原因进行解释。例如，试验方案中定义的“免除”特殊收集和输入安全性数据库的不良事件，以及作为疗效终点重要组成部分的不良事件，可被排除（例如，以全因死亡为主要疗效终点的充血性心力衰竭药物的临床试验出现的死亡报告， 或癌症临床试验中的疾病进展）。
3.7.1 参考信息
在 DSUR的这个章节中， 应明确所使用的编码辞典版本。 如果适用，应依照国家或地区的法律法规的要求，指明作为安全性参考信息的文件及版本，以便确定表格的预期性。
3.7.2 报告周期内严重不良反应的行列表
在 DSUR 的这个章节中，申办者需对行列表中纳入病例报告的标准进行总结。本节不应提供基于 SAR 的分析或结论。行列表应列于 DSUR 的附件中（示例参见本指导原则附录 B，表5） 。
行列表应包含报告周期内申办者的临床试验中报告的所有SAR 的关键信息（盲态和非盲态）。这些数据应先按照临床试验再按照系统器官分类（System Organ Class，SOC）进行整理。
如果同一受试者报告多个 SAR，行列表中该受试者应尽可能只显示一次。如果有一个以上的不良反应，都应予以报告，但是应根据申办者的判断，依次列于最严重的不良反应（体征、症状或诊断）之后。若同一受试者在不同时间（例如：临床试验过程中间隔的几周）出现了不同的 SAR，此类情况下，可以分别列出 SAR，同一受试者出现在列表中的次数可以超过一次。
行列表中应包括下列信息：
a）研究识别编号和 EudraCT编号 11 （如适用） ；
b）受试者临床试验识别编号；
c）申办者的不良反应病例索引编号；
d）不良反应发生国家；
e）受试者的年龄和性别；
f）治疗组，如果尚未揭盲，应标记为“盲态”；
g） 试验药的剂量和给药间隔（以及相关的剂型和给药途径）；
h）最严重不良反应发生的日期和/或从用药到该不良反应发作的时间；
i）治疗日期和/或对治疗持续时间的估计；
j） 严重不良反应；如果使用了监管活动医学词典（MedDRA），应提供首选语（Preferred Term） ；
k）结局（例如：痊愈、致死、好转、后遗症、未知），此栏应注明患者不良反应的结局，如果有多个不良反应，按照最严重的结局报告；
l）注释（例如：申办者与报告者因果关系评估不一致；伴随用药可能直接或通过相互作用导致不良反应发生；可疑药物治疗的适应症；停止用药/再次开始用药的结果等） 。
本指导原则附录 B，表 5提供了行列表标题的示例。
11 EudraCT编号是欧洲经济区内获准的临床试验的唯一识别码。
3.7.3 严重不良事件的累计汇总表
本节内容应以表格形式在附件中提供从DIBD到当前DSUR数据锁定点之间临床试验中 SAE 的累计汇总表。对于省略的任何数据，申办者应予以解释（例如，由于产品已上市多年或者该产品是通过并购获得，因而无法获得临床试验数据）。对于试验药和研发计划中使用的对照组（阳性对照、安慰剂和因设盲而导致的治疗分组不明）应按照系统器官分类（SOC）制作表格。可以将多个研发计划的数据整合在一起。或者，在有用且可行的条件下，可以根据试验方案、适应症、给药途径或其他变量来制作
SAE 表。
不需在本节中提供基于 SAE 的分析或结论。示例参见本指导原则附录 B，表 6。
3.8 报告周期内临床试验中有意义的发现
在适当情况下，可以按照适应症来提供本节中的信息，并应包含下列内容：
3.8.1 已完成的临床试验
在 DSUR 的这个章节中，简要说明在 DSUR 报告周期内已完成临床试验中获得的新增的重要临床有效性和安全性发现。 可以使用叙述格式或大纲。12 可以包括支持或否定已确认的安全性问题的信息，以及新的安全性信号*的证据。
12 大纲示例可参见ICH E3和CIOMS VII
3.8.2 正在进行的临床试验
本节应简要总结申办者已获知的正在进行的临床试验的重要信息（例如：通过中期安全性分析或对发生不良事件的受试者进行揭盲而获知的信息），可以包括支持或否定已确认的安全性问题的信息，以及新的安全性信号的证据。
3.8.3 长期随访
如适用， 本节应简要说明试验药临床试验受试者的长期随访信息，尤其是先进治疗产品（例如：基因治疗、细胞治疗产品和组织工程产品）。如果研发计划完成且长期随访是唯一正在持续进行并生成 DSUR 数据的活动，则本节可能是仅有的呈现新信息的部分。
3.8.4 试验药的其他治疗应用
本节应简要说明申办者按照具体方案实施并按照 ICH E2D进行征集报告（Solicited Reporting）的其他项目中具有临床重要性的安全性信息（例如：扩展用药项目、同情用药项目、特殊患者用药、单个患者 IND和治疗 IND）。
3.8.5 与联合治疗相关的新的安全性数据
如果 DSUR 所针对的试验药是正在进行研发的某一个固定复方制剂或多药联合治疗中的一个组分，本节应对联合治疗DSUR中的重要安全性发现进行总结。
反之，如果DSUR针对的是多药联合治疗或固定复方制剂，则本节应对从基于单个组份的临床试验获得的重要安全性信息进行总结。
或者，关于联合治疗的特定信息，可以包含在针对联合治疗的一个或全部组分的 DSUR的单个或多个章节中。
一般原则，第 2.5节中给出了为联合治疗编写 DSUR的额外指导。
3.9 非干预性研究的安全性发现
本节应对在DSUR报告周期内获得的非干预性研究*相关安全性信息进行总结（例如：观察性研究、流行病学研究、注册登记研究（registries）*和主动监测项目（active surveillance programmes） ） 。
3.10 其他临床试验/研究的安全性信息
本节应对申办者在报告周期内获得的其他临床试验/研究相关的安全性信息进行总结（例如：随机临床试验的合并分析或荟萃分析的结果、共同研发合作者或研究者发起试验的安全性信息）。
3.11 上市后的安全性发现
如果药物已在任何国家批准上市， 本节应简要总结上市后在报告周期内获得的主要安全性发现，尤其是导致产品说明书、研究者手册或知情同意文件发生变更，或者修订产品风险管理计划的发现。其中不仅包括与已审批用途相关的安全性发现，还包括超说明书用药，对特殊人群的给药（例如：孕妇），用药错误、过量和滥用。
3.12 非临床数据
本节应对报告周期内正在进行或已完成的非临床体内和体外研究（例如：致癌性、生殖或免疫毒性研究）的主要安全性发现进行总结。同时， 应在整体安全性评估 （参考本指导原则第 3.18节）中对这些研究发现的意义进行讨论。
3.13 文献
本节应对申办者在报告周期内获得的发表在科学文献或呈现在未发表的科学文稿中与试验药相关的新增且有意义的安全性发现进行总结。本节应包括非临床和临床研究信息，以及同类药物的相关可用信息。同时还应总结科学会议和已发表摘要中有意义的新的安全性信息；如可能，申办者应提供一份摘要副本。
3.14 其他 DSUR
申办者对单个试验药只需准备一份DSUR。但是，如果申办者对单个试验药准备了多份 DSUR（例如，为了不同的适应症、研发计划或剂型） ，则应在本节总结其他 DSUR中有意义的发现（如果本报告中其他部分没有提及） 。
在可行的情况下， 申办者应总结报告周期内其他申办者针对相同试验药开展的临床试验的 DSUR中有意义的发现。
3.15 缺乏疗效
对于治疗严重或危及生命疾病的试验药， 数据表明缺乏疗效，或相比于现有治疗缺乏疗效（例如：在新抗血小板药物治疗急性冠状动脉综合征的试验中，心血管不良事件增加） ，反映出对临床试验受试者具有重大风险的数据，应在本节予以总结。
3.16 区域特有信息
本节的信息应符合国家或地区要求，并且可在 DSUR 的附件中提供。申办者应参照国家或地区的要求，确定应包括以下哪些部分，以及这些部分应涵盖的临床试验的范围。举例如下：
SAR累计汇总表
所有SAR的累计汇总表中应指明 SAR 的数量，需按照下列方式分类：（1）系统器官分类（SOC），（2）不良反应术语；（3）治疗组（如适用）。同时应对非预期的不良反应术语加以标注。
报告周期内死亡受试者列表
临床试验过程中死亡受试者列表应至少包括：受试者编号、治疗方案（可能仍处于盲态）以及每例受试者死亡的原因。若在对受试者死亡进行的评估中发现任何安全性问题，应根据具体情况在整体安全性评估一节中进行说明。
报告周期内因任何不良事件而退出临床试验的受试者列表
该列表应包括报告周期内因任何不良事件而退出临床试验的所有受试者，无论是否与药物相关。若在对受试者退出的评估中发现了任何安全性问题，应根据具体情况在 DSUR第 18节中进行说明。
对I期试验方案的重大修订
根据美国联邦法规法典的规定，对于在报告期内 I期试验方案的重大修订，如果之前没有递交过方案修订，则应在本节中描述。
重大生产变更
如适用，本节应概述报告期内的重大生产或微生物变更，并在 DSUR第 18节中讨论此类变更引起的潜在安全性问题。13
下一年总体研究计划概要
本节应列出研究计划的概要，以替换上一年递交的内容。美国 IND持有者应参见美国联邦法规法典。14
与美国 IND 相关的未解决问题的记录
如果申办者需要， 可在本节中表明申办者要求或期望得到回复、意见或会晤的与美国 IND 相关的尚未解决的问题。
13 此外，美国IND持有者参见：FDA行业指南：II期和 III期研究IND -化学、生产和控制信息，2003年5月. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm070567.pdf
14 美国联邦法规法典21 CFR 312.23（a）（3）（iv）；修订于2009年4月。
3.17 最新披露的信息
本节应对数据锁定点之后、但仍然在本 DSUR 准备期间出现的潜在重要安全性发现进行总结。包括但不限于有临床意义的新病例报告、重要的随访数据、临床相关的毒理学发现，以及申办者、DMC 或监管机构因安全性原因所采取的任何措施。整体安全性评估中（参考第 3.18节）也应纳入这些更新信息。
3.18 整体安全性评估
整体安全性评估是相对于原有对试验药的认识， 对报告周期内新获得的相关的临床、非临床、流行病学信息进行的简明完整的评估。在评估时，应考虑到累积的经验、DSUR报告周期内新增的信息，并且，对于已获批上市的药品，还应考虑到具有临床意义的上市后数据。本节不应是对前述各节中信息的简单总结或重复，而应提供对信息的解释说明及其对临床试验人群和研发计划的影响。在适当情况下，可以按照治疗领域、给药途径、剂型和/或适应症分别进行评估。
3.18.1 风险评估
在评估风险时，应特别关注与新近确认的安全性问题相关，或者为已确认的安全性问题提供重要新信息的数据的解释。
需要考虑的相关要点包括但不限于以下内容（如适用）：
新近确认的安全性问题（不良事件/反应的详细描述；相关的实验室数值；风险因素；与剂量、事件持续时间和治疗持续时间的关系；可逆性；有助于预测或预防不良反应的因素）；
之前已确认的不良反应有意义的改变（例如： 频率或严重程度的增加、转归、特殊风险人群）；
新的和已确认的有临床意义的毒性反应，包括：症状、体征和实验室证据；例如：
肝毒性；
心血管影响，包括 QT间期延长以及 QT/QTc的全面研究结果；
骨髓毒性；
肺毒性；
肾毒性；
中枢神经系统毒性；
免疫原性和超敏反应；
结局为死亡的不良事件；
由于不良事件而停用试验药， 包括实验室化验值异常或检查结果异常；
药物间相互作用和其他相互作用；
重要的非临床安全性发现；
可能对风险造成影响的生产问题；
缺乏疗效，而使试验参与者面临风险；
特殊人群相关的任何特殊安全性问题， 例如： 老人、 儿童、肝/肾功能不全患者、或其他风险人群（例如，缓慢或快速代谢者）；
妊娠期和哺乳期的暴露和结局；
长期治疗经验中获得的安全性发现；
有临床意义的错误给药的证据；
患者缺乏依从性的证据；
药物过量及其治疗方面的经验；
药物误用和滥用事件；
试验方案要求的操作导致的任何安全性问题 （例如： 支气管镜、活检、中心静脉导管置入），或者与特定研究实施或设计相关的问题（例如：受试者监测计划不完善、没有活性药物治疗的间期过长）；
使用其他同类药物治疗发现的有意义的新的安全性问题的潜在影响。
3.18.2 获益－风险考量
本节需对从累积的安全性数据识别出的风险与预期的疗效/获益*之间的平衡进行简要说明，并说明上一次 DSUR后该平衡是否出现了变化。 本节的目的不是对试验药的获益－风险进行全面评估。
3.19 重要风险总结
本节应简要说明重要的已确认的和潜在风险*，基于各个风险列出累计变化，例如：可导致纳入药品说明书作为警告、注意事项或禁忌症内容的风险。此类风险可能包括，已知的与特定分子结构或药物类别有关的毒性，或者基于非临床或临床累计数据所发现的问题。 每年应根据当前了解情况对每个风险进行重新评估及再次总结。应强调新信息。细节程度取决于药物所处的研发阶段。 例如，处于早期研发阶段的药物概述可能会包含个例信息，而处于研发阶段后期的药物概述，由于获得了更多知识和观察，每个风险的信息则不会特别详细。
本节中的信息可以作为风险管理计划中安全性描述的基础（ICH E2E）。
同时保留已完全明确或解决的风险，并予以简要说明。 例如：未得到后续临床数据证实的毒理学研究或早期临床试验中的发现。
可以使用叙述格式或表格的形式对风险进行表述 （示例可参见本指导原则附录 C）。
3.20 结论
在结论中，应简要说明，由于上一份 DSUR 以来获知的信息，导致原有的有效性和安全性信息出现的任何变化。同时，需概述为解决临床研发计划中新出现的安全性问题已经或将要采取的措施。
附件
DSUR应附有下列附件（按下述编码） ：
研究者手册（如国家或地区法律法规要求） ；
重要监管要求汇总表；
正在进行和已完成的临床试验的情况；
人口统计学信息的累计汇总表；
严重不良反应行列表；
严重不良事件的累计汇总表；
文献/论文摘要（必要时） 。
DSUR还应视情况附上下列区域附件（参见第 3.16节）
严重不良反应的累计汇总表；
报告周期内死亡受试者列表；
报告周期内退出研究的受试者列表；
与美国 IND相关的对 I期试验方案的重大修订；
重大生产变更；
与美国 IND相关的下一年总体研究计划概要；
与美国 IND相关的未解决问题的记录。
4. 附录
附录 A 术语集
附录 B 临床试验数据表格及表格标题示例
附录 C 重要风险总结示例
附录 A 术语集
本指导原则中，工作小组使用了之前由 ICH或其他组织（例如，CIOMS）定义的术语。本术语表不包括之前 ICH文件中定义的术语，但是包括某些对 DSUR特别重要的 ICH术语，以及 CIOMS 和其他组织定义的术语。
（附录内容 略）
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