前言

自从ICH Q7指南定稿，在全球实施中，有不少要求期望对一些内容的不确定性进行澄清。本问答文件就是为了对这些咨询做出回应。

ICH Q7文件应作为整体阅读，而不管所实施的生产活动的特性如何，以便全面理解各部之间的联系，成功地在所有API供应链所有环节，包括销售中实施适当的GMP。在本文的附录提供了一份表格，显示出各问答与章节之间的关联，以及ICH Q7与其它ICH质量指南之间的关联。

IICH希望向PIC/S所做的工作致谢。PIC/S选择和审核了自Q7实施以来在培训课程中收集的相关问答，并将其审核的结果转交给ICH Q7专家工作组供其讨论和成文。还有一些问题是在ICH调查中收到的回复。作为ICH利益相关方，PIC/S对本文的制订做出了贡献。

请注意ICH Q7应与在ICH Q11（参见API起始物料定义，参见ICH Q8(R2)第II部分）、质量风险管理（ICH Q9）和药物质量体系（ICH Q10）中对药物研发和生产所给定的原则结合使用。不管在药物研发和生产中使用的是何种方法，都应该应用在ICH Q7里所述的GMP原则。

ICH Q7还描述以适用于临床试验用API（第19部分），以及细胞培养/发酵（第18部分）生产的GMP原则。

Q7 问答

1. 概述——范围

1.1 ICH Q7的GMP内容是否适用于界定的原料药起始物料生产步骤，即表1中不是灰色的部分？（2015年6月）

ICH Q7不适用于原料药起始物料之前的步骤。但是，期望原料药起始物料的生产有适当的控制水平【ICH Q7，第1.3部分】。

一般来说，“原料药起始物料”是由申请人在法规申报时定义的，并由法规当局在审核过程中进行批准。关于不同来源的“原料药起始物料”的定义和论证有另外的指南【ICH Q11第5部分】，母细胞库参见【ICH Q5B和ICH Q5D】。

1.2 ICH Q7适用于将其它物质加入原料的生产步骤吗（例如，加入使原料药稳定）？（2015年6月）

如果一个混合物在法规注册时是作为一种原料药，在注册区域作为药品使用，则ICH Q7适用于这些混合生产步骤【ICH Q7第1.2，20部分---参见原料药定义】。

2. 质量管理

2.1 “质量部门独立于生产”是什么意思？（2015年6月）

“独立”一词意在防止利益冲突，保证对与质量相关的决定能在组织结构内以公正的立场作出。质量部分负责最终决定的人员（例如，批放行决定）不应承担生产活动的职责【ICH Q7，第2.13部分】。

2.2 ICH Q7是否期望质量部门实施原料药放行检测？（2015年6月）

当质量部门承担原料药放行的职责时，它就包括了监督检测过程和检测结果，ICH Q7并未具体描述谁来执行检测行为。在ICH Q7术语中【ICH Q7第20部分】，“质量部门”指的是一些活动，而不是组织结构。

例如，与检测和放行相关的质量职责，参见【ICH Q7，第2.13，2.22和11.12】。不管是谁来执行检测，均应遵守适当的化验室控制【ICH Q7，第11.10，16.10】。

2.3 质量部门以外的部门是否可以承担放行原料和中间体的职责？（2015年6月）

可以。质量部门负责建立一个体系来放行或拒收原料、中间体、包材和标签。该职责不可以转授【ICH Q7，第2.22（2）部分】。只要该系统的总体职责和监管还保持由质量部门执行，由质量部门建立的体系可以允许“其它部门”来放行原料和中间体（除了在生产商控制以外的地方使用的中间体外【ICH Q7，第2.22（1）部分】。

2.4 ICH Q7是否期望由质量部门来取样？（2015年6月）

不。ICH Q7并未专门说明应该由谁来取样【ICH Q7，第2.22部分】。但是，质量部门具有职责来审核和批准取样计划【ICH Q7，第11.12部分】和程序。取样应该由进行充分培训的人员执行【ICH Q7，第3.10部分】，并应按【ICH Q7第6.52部分】进行适当记录。

2.5 产品质量回顾应该按什么频次执行？（2015年6月）

产品质量回顾一般是期望按年来实施。回顾时间段可以根据生产情况和生产时间周期进行调整，同时进行充分的论证。即使在评估时间段里没有生产，质量回顾还是应该按【ICH Q7第2.50部分】执行，包括稳定性、退货、客户投诉和召回。例如，一个产品质量回顾的时间段可以是多于或少于12个月，这个时间段取决于产品生产周期时长【ICH Q7，第2.50部分，ICH Q10，第2.6部分】。

2.6 结果的产品质量回顾是否要包括趋势分析？（2015年6月）

在确认工艺的持续时，趋势分析通常是产品质量回顾中很重要的部分【ICH Q7，第2.50，2.51部分】。在【ICH Q9附录I.9】中给出一些可用的工具。

3. 人员

3.1 在【IHC Q7第3.12部分】中，说“培训应定期进行评估”的目的是什么？（2015年6月）

在【ICH Q7第3.12部分】中，说“培训应定期进行评估”是指应该有一个系统来评估人员是否保持其专业知识并有资格完成其工作任务和职责，是否需要增加培训频次，是否需要增加新的培训，重复培训是否有更新。

3.2 ICH Q7是否期望雇佣顾问，公司是否可以将一些任务和/或职责委任给一个顾问？（2015年6月）

ICH Q7并未期望公司雇佣顾问。顾问可以履行赋予给他的任务和/或提供建议。但是，原料药质量的无限责任不能委任给顾问【ICH Q10，第2.7部分，ICH Q7第2.2，3.3部分】。

4. 厂房和设施——隔离

4.1 什么情况下需要使用专用生产区域？（2015年6月）

ICH Q7期望对于高致敏物料，如青霉素和头孢类物料使用专用生产区域，因为这些物质在其它产品中的痕量残留都可能引起患者风险（如引起青霉素过敏患者的过敏性休克）【ICH Q7，第4.40部分】。
但ICH Q7并没有对高药物活性或毒性进行定义，通常是要通过对研发期间收集的相关动物和人类数据进行评估来决定的。在药物活性或毒性评估中需要重点考虑的内容可以包括职业暴露限度（OEL）、允许日暴露量（PDE）、可接受日暴露量（ADE）、毒性关注阈值（TTC）、无可见不良反应水平（NOAEL）、【ICH S 指南，ICH E2E第2.1.1部分】，以及交叉污染的后果【ICH Q9第4.3部分】。

4.2 质量风险管理用于建立适当的遏制措施来防止交叉污染时，可以应用到什么程度？（2015年6月）

质量风险管理【ICH Q9附录II.4】的原则应在以遏制为目的厂房、设备和控制设计时应用，同时考虑处理或生产的原料、中间体和/或原料药的药理/毒性/化学/生物特性。

适当的遏制措施和控制【ICH Q7第4.42部分】包括但不仅限于以下：

• 技术控制（例如，专用生产区域、封闭/专用空调暖通（HVAC）系统、封闭生产系统、一次性技术的使用、为了遏制和易于清洁目的而做的厂房和设备的设计），以及

• 程序（组织）控制（例如，清洁、人流、环境监测和培训）

监测系统对于遏制措施的控制有效性检查非常重要。

5. 工艺设备——清洁

5.1 对于专用设施，在清洁有效性确认中使用“目视清洁”是否被接受（也就是说没有特定的分析检测）？（2015年6月）

基于目视检查的能力，并有充分的清洁研究支持性数据（例如，分析检查来证明清洁有效性）时，对专用设备采用“目视检查”是可以接受的【ICH Q7第12.76部分】。设备应根据适当的时间间隔进行清洁（例如，时间或批次），以防止污染物累积和带入（例如，降解物或达到不可接受的水平的微生物），这样保证其不会对原料药的质量产生不良影响【ICH Q7第5.23，12.7部分】。

5.2 专用设备还要定义残留可接受标准么？（2015年6月）

要。不管设备是否专用，期望定义残留可接受标准，并且要对以适当的时间间隔进行清洁，以防止污染物的累积和残留。清洁的间隔可以是根据生产批次、产品更换情况、时间长度等。【ICH Q7第5.22，5.23，5.24，5.25，8.50部分】。

应根据对工艺/反应/降解情况的了解来建立清洁间隔和可接受标准，同时考虑溶解性、效价、毒性等。建立可接受标准并不表示就一定要在每次清洁后取样和检测。对清洁后的设备进行目视检查是【ICH Q7第5.21】的期望。如果已经通过验证确认了一个有效的清洁程序，则要对清洁程序以适当的时间间隔进行监测【ICH Q7第12.76部分】。

5.3 是否期望在清洁验证时确认设备清洁时间限制？（2015年6月）

是的。设备清洁在ICH Q7里有2个部分讲到了。尽管清洁验证【ICH Q7第12.7部分】中并未特别说明清洁的时间限制，【ICH Q7第5.21部分】指出公司应建立工艺结束后到设备清洁之间的最长放置时间（脏设备放置时间）。该最长放置时间是有证据支持的脏设备放置后还能被可靠清洁的时间。脏设备最长放置时间应在初次清洁验证时进行确认，如果有适当的支持性数据还可以延长。

尽管ICH Q7并没有说明需要确认设备清洁后到下次使用的时间限制（清洁后放置时长），但【ICH Q7第5.21部分】要求在书面程序中包括保护清洁设备在使用前不受污染的指令，以及设备在使用前要检查其清洁。

5.4 是否期望生产周期在清洁验证中进行说明？（2015年6月）

是的。清洁验证部分【ICH Q7第12.7部分】没有特意说明周期生产情况。但是在【ICH Q7第5.23，8.50部分】里有设定期望设备按适当的时间间隔进行清洁（例如，时间或批次数）以防止污染的累积及带入后续产品和批次而对原料药的质量造成不良影响。在清洁验证期要确认这个适当的时间间隔。

5.5 针对产品可能被带入下一产品，是否需要同时采用目视检查和分析检测来确认设备是清洁的？（2015年6月）

适当的清洁验证可以确认清洁工艺是有效的。在清洁验证期间，要使用目视检查和分析检测方法来确认清洁的有效性【ICH Q7第12.72至75部分】。一旦清洁工艺经过了验证，在更换产品时对设备的清洁情况进行常规监测应包括目视检查【ICH Q7第12.76部分】。按什么频率进行分析检测以确认经过验证的清洁工艺持续有效是由原料药生产商采用基于风险的方法来决定的。如果清洁工艺还没有经过验证，则目视检查和分析检测都是需要的。

6. 文件记录

6.1 在【ICH Q7第6.13部分】的“完全销售”是什么意思，其中说“记录要保留至该批次完全销售后至少3年”？（2015年6月）

对于有复验期的原料药，【ICH Q7第6.13部分】说明了与生产、检验和销售有关的记录要保留至该批原料药“完全销售”后至少3年，完全销售的意思是整批原料药由原料药生产商转移至供应链的下家。

如果原料药是由代理、经销商、贸易商、分销商、重新包装商和重新贴签商【ICH Q7第17部分】来销售的，“完全销售”指所收到该批原料药的数量的销售完毕。

ICH Q7的目的是在原料药在市期间保留这些记录，这样可以在发生问题和/或产品投诉时可以进行调查。根据ICH Q7写就时行业的公认规范，并未预期到生产商会设定长于3年的复验期。但是，在ICH Q7本部分里使用“至少3年”覆盖了更长的记录保留时间，这与基本GMP原则和/或地方要求中在整个市场销售期间保留记录是一致的。

6.2 批号编制是否需要连续？（2015年6月）

不需要。【ICH Q7第6.51部分】说了，只有批生产记录必须对应一个唯一的批或识别编号。

6.3 谁应该负责发放批生产记录？（2015年6月）

【ICH Q7第2.3部分】并没有指明应由谁来负责发放批生产记录【ICH Q7第6.5部分】，只要发放程序有书面程序并经过质量部门批准就可以了【ICH Q7，第 2.21部分】。

7. 物料管理

7.1 短语“容器组合”在【ICH Q7第7.20部分和7.24部分】是否是同样含义？（2015年6月）

短语“容器组合”应结合每句的上下文来理解。一组容器是指多个容器由供应商采用物理方式进行保护（例如，缠绕好的托盘等），通常是为了便于运输和计数。【ICH Q7第7.20部分】中指的是对进厂物料在接收送至工厂待验之前进行目视检查。

而在【ICH Q7第7.24部分】里，“容器组合（批次）”还有另一个词“批”，因为在本部分讲的是需要对进厂物料建立批追溯性。

7.2 关于原料供应商的评估有什么期望？（2015年6月）

【ICH Q7第7.11，7.12，7.31部分】使用了不同的词语来描述对原料供应商的期望，包括贸易商，如有的话。【ICH Q7第7.12部分】说所有采购的原料应符合质量标准，并从质量部门批准的供应商处采购【ICH Q7第7.31部分】。在批准供应商之前，应基于风险对其进行评估【ICH Q9附录II.5，ICH Q7第7.31部分】。对于被列为“关键”【ICH Q7第7.11部分】的原料的供应商需要进行更为广泛的评估。

7.3 对原料各批进行“全检”【ICH Q7，第7.31部分】以对供应商进行确认是什么意思？（2015年6月）

“全检”包括注册文件里载明的该原料的所有检测项目。

如果不需要注册，则全检应包括其它由原料使用者签发的正式书面质量标准里的所有分析项目【ICH Q7第7.31部分】。一个原料药应商的分析报告（COA）可能不一定与用户的质量标准相同。

7.4 对供应商进行评估时是否需要进行现场审计？（2015年6月）

不需要。现场审计是不需要的，但是，现场审计在供应商的评估中可能是一个很有用的工具。可以对原料或供应商提供的服务进行风险评估，来建立现场审计策略，管理供应商的评估【ICH Q7第7.11，7.13部分】。

7.5 什么样的测试可以作为鉴别检测？（2015年6月）

对于进厂生产物料，鉴别测试和相关方法应根据药典各论相关部分所述来使用，在批准的法规注册文件中，或在内部质量标准里（包括方法/分析程序）【ICH Q7第7.30部分】。如果可行，应考虑使用具有鉴别能力的测试用作鉴别检测。对标签或物料进行目视检查是不够的，【ICH Q7第7.32部分】所述情形除外。

7.6 是否可以延长原料的有效期或复验期？在决定可以延长多少时间时可接受的做法是什么？（2015年6月）

原料药生产商所用原料的生产和标识不在ICH Q7的范畴中。因此，复验期和有效期，根据ICH Q7的定义，并不严格适用于原料，原料供应商可以采用不同的方式。有效期，正如【ICH Q7第20部分】术语所定义，只适用于原料药。

原料药生产商可以基于适当的基于风险的科学论述（例如，对物料属性、检测和稳定性的了解），对【ICH Q7第7.5部分】重新评估，在超过“有效期”或“复验期”后使用一种原料。类似的论述也可以用于延长日期，这时要对物料进行重新评估。原料药生产商有责任保证原料在使用时适用于其用途。

8. 生产和中控

8.1 可否对一个生产周期中第一批定义与后续批不同的收率？（2015年6月）

可以。可以在生产程序/主生产记录定义不同的收率【ICH Q7第8.14部分】，并进行论述和解释【ICH Q7第6.41部分】。例如，同一物料（生产周期）的一系列生产中第一批可能会残留物料在设备中，导致第一批收率偏低，而使得同一个生产周期中后续批次的收率升高。

8.2 【ICH Q7第8.41部分】“混合前（每批）适当的质量标准”是什么意思？（2015年6月）

作为一个原则，所有OOS批都不能用于混合【ICH Q7第8.41部分】。在【ICH Q7第8.40部分】对混合进行了定义。在对单批中间体和/或原料药进行混合前，各单批应被证明符合注册的质量标准。如果该区域中间体和/或原料药不需要提交注册资料，则应证明符合放行标准。

9. 原料药和中间体包装标识

(没有问答)

10. 存贮和销售

10.1 “如果……API和中间体可以在受公司控制下在待检状态中以隔离的方式转移给另一个部门”是什么意思？它是否适用于合同生产商？（2015年6月）

【ICH Q7第10.20部分】说，“API和中间体只能在经过质量部门放行后才可以销售发放给第三方。如果经过质量部门授权，并且具备适当的控制和文件记录，API和中间体可以在受公司控制下在待检状态中以隔离的方式转移给另一个部门”。在【ICH Q7第10.20部分】中第二句说明了不作为销售的运输情况。在这种运输情况下可以将隔离的待检物料物理移动（转移但并不放行）给另一个部门。该部门可以是在同一个工厂、不同工厂（在同一个公司）、或者是合同生产商（参见以下最后一段）。

待检下转移的目的是让检测和运输同时进行。在根据【ICH Q7第2.22部分】要求完成所有检测、质量审核并由质量部门放行之前，待检下转移的物料不能用于进一步加工。

在ICH Q7中包括该待检下转移的条款是考虑了公司有时需要快速将API或中间体从一个部门转移至另一个部门，并且有一个物料管理体系来防止物料在放行前被使用。

需要在待检状态下转移的情况包括例如特殊的供应链要求（例如，货架期很短），物料检测需要很长时间（例如，一些微生物检测等）。

在具备【ICH Q10第2 7部分】所述的监管，包括【ICH Q7第16.12部分】所述的书面协议，以及适当的即时控制时，合同供应商可以当作是“在公司控制下的部门”。双方都有责任来清楚地论述和记录将未放行的中间体或API进行转移的必要性，保证维持适当的控制以免在全面放行前物料被使用。

11. 化验室控制

11.1 关于草药提取的API和动物组织来源API的杂质有什么要求【ICH Q7第11.2部分】？（2015年6月）

如果API本身是从草药中提取，或从动物组织制备，则该提取物的所有组分（）都可以认为是API的一部分。因此，一般不需要提交与生产工艺有关的杂质概况（除了，例如，工艺中使用的杂质外）。但是，对于所有草药和动物来源衍生的API，则要针对来自这些来源的可能的污染物（例如，杀虫剂、霉菌毒素、病毒、除草剂、元素杂质和错误的种属），基于风险评估来建立检验方法和限度。

如果草药或动物来源所获得的物料被进一步加工产生一个化学定义的API，除API以外的所有组分则被认为是杂质。在这种情形下，API生产商需要建立杂质概况，以及API放行质量标准，在其中包括杂质限度。

所有情况中，API生产商都有责任建立API批放行标准，以保证API安全和高质量，与适当的法规要求保持一致，符合适用的药典要求和地区要求【ICH Q7第11.21部分，ICH Q9，ICH Q11】。

11.2 如果对API检验方法进行了变更，进行中的稳定性试验应使用哪个方法？（2015年6月）

公司应做出决定，并论证使用该方法的决定。所有用于稳定性研究的检验方法【ICH Q1A】应在使用前进行验证，并证明其具有稳定性指示性【ICH Q7第11.51部分】。
应记录所有对稳定性检验方法的变更。将变更应用于已有的稳定性试验应进行评估，可能会需要根据当地对于批准后变更进行申报【ICH Q7第13.11部分】。

11.3 什么情况下API生产商可以延长一个API的复验期【ICH Q7，第11.6部分】？（2015年6月）

复验期的目的是保证API仍适于其用途。根据科学判定和该API长期稳定性结果，结合存贮在标示条件下的特定批次的检验结果，API生产商可以延长该批次的复验期。在有些地区，延长批次的复验期可能需要获得法规当局的批准。如果一个API生产商想要变更（即延长）未来的某个API的复验期，则应实施足够的稳定性试验来支持该变更，并根据地区法规要求在变更申报中提交新的复验期和支持性数据。

11.4 在【ICH Q7第11.71部分】中的“销售完全”是什么意思？是否要求留样应保留至该批次被生产商完全销售后3年？（2015年6月）

“完全销售”指整个API批次由API生产商全部销售完毕给供应链的下家。要注意的是这适用于所有进行API物理处理和重新包装的各方【ICH Q7第20部分—参见“生产商”的定义】。

ICH Q7意在将样品保留至API可能在市面流通的时间，以方便对所有产品问题和/或产品投诉进行调查。根据ICH Q7写就时行业已接受的规范，并不要求生产商设定长于3年的复验期。GMP的基本原则是要在物料可能在市面流通的时候保存留样。例如，如果一个公司设定了一个5年的复验期，而API在生产后即完全被卖掉，则不需要等到5年复验期满时才销毁留样。

11.5 为什么 ICH Q7允许对留样使用“比上市包装系统更具有保护性”的包装【ICH Q7第11.72部分】？（2015年6月）

与稳定性样品不同，留样的目的不是为了代表上市批的质量，而是为了将来对原始的API批质量进行评估（例如，评估可能的假药等）。因此，留样可以保存在更能保存原料药原始状态的包装（和条件）中。

12. 验证

12.1 是否可以将生命周期方法用于归属ICH Q7管理的原料药工艺验证？（2015年6月）

可以。ICH Q7并不排斥生命周期方法【ICH Q7第12.10部分，ICH Q10，ICH Q11】。

12.2 仅根据一个工艺偏差是否就可以放宽工艺参数的范围？（2015年6月）

不可以。但是对工艺偏差调查中所获得的信息可以用于支持工艺参数范围的放宽。一般还需要有其它的工作和研究来充分证明放宽后的工艺参数范围能持续生产届具有必要质量的原料药【ICH Q7第2.16，12.11，13.13部分】。

12.3 对原料药起始物料来源进行变更是否需要工艺验证研究来支持？（2015年6月）

所有原料药起始物料的变更均应评估其对原料药生产工艺和原料药质量结果的影响【ICH Q7第7.14部分】。如果原料药起始物料的变更很重大，对原料药生产工艺进行更多的验证研究可以保证原料药的质量。在大多数情形下，期望对不同起始物料来源进行验证，另有论述者除外【ICH Q7第12.1，13.13部分】。

12.4 回顾性验证是否还能被接受？（2015年6月）

一般要求在ICH Q7公布后引入的工艺要进行前验证。

回顾性验证的概念在例外情况下对于在ICH Q7实施之前就已存在建立的很好的产品还是可以接受的。
如果对法规的讨论中定义了一个步骤为关键步骤，而该步骤在之前被认为是非关键的，可以制订一份方案，描述对数据的回顾性分析，以及承诺会进行同步验证或前验证。

不管验证类型如何，质量体系应确认工艺现在的耐用性（例如，产品质量回顾）。

13. 变更控制

13.1 谁应该负责通知药品生产商关于原料药生产的相关变更？（2015年6月）

供应链中的各方均有责任将相关的质量和法规信息转给供应链中的下一客户。其目的是让信息及时地顺着供应链向下传递至药品生产商【ICH Q7第13.17，17.60部分】。

14. 原料拒收和重复使用

14.1 拒收的物料应该采用安全的物理方式隔离吗？（2015年6月）

ICH Q7并未指明需要进行物理安全隔离。【ICH Q7第4.14和10.11部分】均包括了使用可替代的控制系统来存贮拒收物料的条款。

不管使用了什么样的控制系统，其目的都是防止无意和未经授权地使用拒收物料【ICH Q7第7.44，10.11和14.1部分】。

14.2 在ICH Q7中有效期的定义是否不允许对过效期的API进行再加工或返工？（2015年6月）

根据定义，超过有效期的物料不能再使用。ICH Q7里这个定义的原始意图是超过效期的API不应该用于制剂的生产。

如果API生产商具有所有相关GMP历史文件，以及更多的返工或再加工后API的稳定性数据，对超过效期的API进行返工【ICH Q7第14.2部分】或再加工【ICH Q7第14.3部分】是可以接受的。这个问题超出了ICH Q7的范畴，除了考虑GMP问题外，可能要考虑注册问题。

14.3 从母液中回收的物料是否需要进行验证？（2015年6月）

看情况。从母液中回收物料是一个工艺过程，是否要验证应象其它工艺步骤一样【ICH Q7第14.40部分】进行评估。

在任何工艺步骤中，如果母液中回收物料必须控制在预定的标准内的，以保证API符合其质量标准，则该回收步骤就是关键步骤，因此应该进行验证。例如，从母液中回收API就会被认为是一个关键工艺步骤，需要进行验证【ICH Q7第12.11，12.12，14.41，14.43部分，20—参见术语中对“关键”、“物料”、“母液”和“验证”的定义】。

15. 客户投诉和召回

15.1 如果一个API已被放行，属于同一公司的另一个实体发现了有质量缺陷，是不是可以采用API生产商投诉处理程序以外的程序来处理？（2015年6月）

可以。当API放行用于后续使用后，发现的所有质量缺陷均应进行根据API生产商的客户投诉体系或相当的体系（即，不符合事件处理、偏差处理等）进行调查和处理【ICH Q7第15.10到15.12部分】。如果使用了相当的体系，则该缺陷的分类方式应清楚显示该缺陷是在API生产场所被放行后才发现的。

15.2 由API生产场所要求的从另一个属于同一公司的场所退回与质量相关的货物是否应必须记录为“召回”？（2015年6月）

如果该整批物料并没有脱离公司的直接控制用于销售或使用，可以不要记录为“召回”。在API生产场所的质量体系中，必须清楚表现出该退货是由API生产场所发起的，以及表现在质量体系趋势报告和产品质量回顾里【ICH Q7第2.50，15.13和15.14部分】。

16. 外包生产（包括实验室）

16.1 ICH Q7是否不允许合同生产商的质量部门独立履行【ICH Q7第2.22部分】里描述的主要职责？（2015年6月）

允许的。第2.2部分的愿意是区别独立质量部门的主要职责（例如，批记录审核、对不符合性和调查的审核、取样、检测、放行或拒收中间体或API等）和公司里其它部门职责。

合同生产商应该具有一个独立的质量部门，其实施的所有活动应符合【ICH Q7第2.2部分】中定义的职责要求。

如果外包合同生产的安排比较复杂，则应该有书面协议写清楚双方的GMP职责【ICH Q7第16.12部分】。但是，API质量的总体职责是不能转授的。

16.2 哪些外包活动在ICH Q7范围内？（2015年6月）

在ICH Q7中，合同生产是一种外包活动。术语“外包活动”，正如【ICH Q10第2.7术语部分】里定义和所述，与【ICH Q7第16部分】中所述的“合同生产商”是相同的。

ICH Q7将“生产商”定义为“所有接收物料、原料药生产、包装、重新包装、标签、重新标签、检验、放行、存贮和销售，以及相关控制活动”。

“相关控制”包括所有支持生产所必须的活动和服务（例如，维保、校正等）。ICH Q7适用于原始生产商执行的所有活动，以及代表原始生产商执行的活动。

16.3 “允许分包时”【ICH Q7第16.14部分】是什么意思？（2015年6月）

分包用在【ICH Q7第16.14部分】指合同受托方将特定的活动再次外包给另一方（第三方）。正如【ICH Q7第16.12所说】，只有在经过批准的书面合同中有载明时才可以进行分包，原始发包方要在分包发生之前对分包活动进行批准【ICH Q7第16.14部分】。

17. 代理、经销商、贸易商、分销商、重新包装商和重新标签商

17.1 ICH Q7里的“代理商、经销商、贸易商、分销商、重新包装商或重新标签商”是什么意思？（2015年6月）

尽管这些词在不同地区有不同的含义，ICH Q7适用于从原始的API/中间体生产商到制剂生产商的供应链中活动的各方，这样才能保持供应链的完整性、可追溯性和透明性【ICH Q7第17.1部分】。

17.2 原料药分销商是否可以外包生产步骤？（2015年6月）

不可以。如果一个分销商【ICH Q7第17.1部分】将一个原料药生产步骤分包出去（例如，干燥、微粉、粉碎或过筛），则分销商成为了一个生产商，需要全面符合ICH Q7要求。

这包括，但不仅限于，具有【ICH Q7第16.12部分】所述的适当的书面协议，在其中界定各方责任。另外，这些外包的生产步骤必须在注册文件、申报文件或当地所要求的相当的文件中进行描述。

17.3 替换含有原始生产商信息的原始标签是否可以接受？（2015年6月）

根据定义【ICH Q7第20部分】，所有重新标识的操作均被认为是生产，应该在适当的GMP控制下进行【ICH Q7，第17.40部分】。经过适当的论述后，生产商包括重新包装方和重新标签方可以替换原始标签。新的标签应包括【ICH Q7第9.42和9.43部分】所要求的信息。分销商不应该除去原始标签，而应该只是增加标签。关于原始生产商的信息必须提供给客户【ICH Q7第17.61部分】。总而言之，需要维护供应链的可追溯性【ICH Q7第17.2部分】。

17.4 在签发COA的时候，应该把谁作为是原料药的原始生产商？（2015年6月）

COA应该写明原始生产商，以支持整个供应链的可追溯性【ICH Q7，第11.4，17.6部分】。
原始生产商应该是最终精制API/中间体生产的工厂。

API的后续物理加工（例如，干燥、微粉、粉碎、过筛）的生产商不是原始生产商。所有正式的COA包括原始生产商的COA均应可以获得【ICH Q7第17.20部分】。

18. 细胞培养/发酵生产的API特殊指南

18.1 ICH Q7是否要求对生物/生物技术产品的病毒清除/灭活步骤进行验证？（2015年6月）

是的。根据【ICH Q7第18.51部分】，病毒灭活/清除步骤被认为对一些工艺是关键的步骤（例如，细胞发酵和动物来源【ICH Q5A第1部分】。应根据【ICH Q5A，Q5D和Q6B】来建立验证的参数。
鉴于可能的污染【ICH Q5A第2.B部分】，病毒灭活研究应在单独的，通常较小的实验室设施里进行【ICH Q11第7.2部分】，而不应该在临床或商业生产设施里进行。

18.2 【ICH Q7第18.14，18.2部分】是否适用于传统发酵和生物技术产品？（2015年6月）

对于“传统发酵”，【ICH Q7第18.14部分】文字“”指的是“传统发酵”，而不是“生物技术发酵/细胞培养”。虽然整个ICH Q7指南并不适用于传统发酵工艺引入细胞之前的工艺，如【ICH Q7第1.3部分】表1所示，对细胞库应建立适当水平的GMP控制。
对于“生物技术发酵/细胞培养”，因为ICH Q7始于工作细胞库的维护【ICH Q7第1.3部分表1】，因此【ICH Q7第18.2部分】关于“细胞库维护和记录保存”适用于生物技术发酵/细胞培养。虽然对于生物技术产品来说，整个ICH Q7指南并不适用于工作细胞库维护之前的工艺，但对于细胞库应建立适当水平的GMP控制。同时请参见【ICH Q5B，ICH Q5D】。

19. 临床试验使用的原料药

19.1 临床前和临床试验可以使用相同的设备来生产原料吗？（2015年6月）

可以。只要其在ICH Q7规定的GMP条件下操作即可，其中包括建立有效的清洁方法、安全残留限度和适当的污染抑制措施【ICH Q7，第19.3部分】。

20. 术语

20.1 术语“偏差”和“不符合”是同义词么？（2015年6月）

不是。但是他们具有相关性。术语“偏差”，用在ICH Q7里，表示“偏离批准的指令或订立的标准”，它可能会也可能不会对物料的质量形成影响；而“不符合”则表示一个物料的检查结果不符合质量标准或已建立的适当的标准，对物料质量会产生影响（ICH Q7，第2.50，14.30，20部分）。

21. 附录

（略）